劉英 曹奕 張文 成君

耐多藥肺結(jié)核是至少對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的肺結(jié)核[1]，是造成全球結(jié)核疫情回升的最主要原因之一，也是全球結(jié)核病控制工作難題[2-3]，嚴(yán)重影響了結(jié)核病防治進(jìn)程。為此，WHO于1999 年制定耐多藥肺結(jié)核控制策略，突出強(qiáng)調(diào)通過培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)的患者發(fā)現(xiàn)策略，以及使用二線藥物的治療策略[4]。2009年為了探索我市耐藥結(jié)核病防治模式，“十一五”國家科技重大專項(xiàng)“結(jié)核病發(fā)病模式研究”課題在重慶市三峽庫區(qū)萬州區(qū)、奉節(jié)縣、開縣、忠縣、梁平縣和云陽縣等6個(gè)區(qū)(縣)進(jìn)行試點(diǎn)實(shí)施，對課題實(shí)施區(qū)(縣)的耐多藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)和治療情況進(jìn)行分析，找出存在的問題，可為制定適合重慶市的耐藥結(jié)核病防治模式提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

重慶市三峽庫區(qū)萬州區(qū)、奉節(jié)縣、開縣、忠縣、梁平縣、云陽縣2009年4月1日至2012年12月31日登記的所有涂陽肺結(jié)核患者1347例(男性995例，女性352例)，包括新涂陽肺結(jié)核患者1133例、耐多藥高危人群214例(其中復(fù)治慢性排菌患者和復(fù)治失敗患者34例、初治失敗患者25例、復(fù)發(fā)與返回的患者144例和治療3個(gè)月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者11例)。

二、研究方法

1.耐多藥肺結(jié)核的檢測方法與質(zhì)量控制：6個(gè)區(qū)(縣)登記的所有涂陽肺結(jié)核患者1347例，在留痰后48 h內(nèi)由各個(gè)區(qū)(縣) 級(jí)結(jié)核病防治(結(jié)防)機(jī)構(gòu)、定點(diǎn)開展耐藥治療的萬州區(qū)三峽醫(yī)院進(jìn)行痰培養(yǎng)，除去污染和培養(yǎng)陰性157例，按照文獻(xiàn)[5]的要求將1190例患者(新患者1015例；高危人群175例，其中復(fù)治慢性排菌患者和復(fù)治失敗患者32例、初治失敗患者16例、復(fù)發(fā)與返回的患者123例和治療3個(gè)月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者4例)的陽性分離培養(yǎng)標(biāo)本送至重慶市結(jié)核病防治所肺結(jié)核參比實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行菌種鑒定，并采用比例法進(jìn)行利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(S)、氧氟沙星(Ofx)和卡那霉素(Km) 6種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)。6個(gè)區(qū)(縣) 級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)和三峽醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室均經(jīng)市結(jié)核病防治所培訓(xùn)，并驗(yàn)收批準(zhǔn)，均具有開展痰培養(yǎng)能力。

2.耐多藥肺結(jié)核的診斷：藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對異煙肼和利福平同時(shí)耐藥的肺結(jié)核患者[1]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

按照患者治療分類、年齡、性別等流行病學(xué)基本資料和診斷、治療數(shù)據(jù)，錄入Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、患者發(fā)現(xiàn)情況

1190株進(jìn)行耐藥檢測的菌株，經(jīng)菌種鑒定1189株為結(jié)核分枝桿菌，1株為非結(jié)核分枝桿菌。傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，84例確診為耐多藥肺結(jié)核，總檢出率為7.1%。

1.不同人口學(xué)特征的涂陽患者中耐多藥肺結(jié)核檢出情況：84例耐多藥肺結(jié)核中，男61例，女23例，耐多藥檢出率分別為6.9%(61/883)和7.5%(23/306)，不同性別之間的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P>0.05)。

將84例耐多藥肺結(jié)核患者，按照患者年齡分為4組(≤20歲、>20～歲、41～歲、61～80歲)，各年齡組耐多藥患者例數(shù)分別是7、25、39和13例。各年齡組之間涂陽患者耐多藥檢出率分別為6.9%(7/102)、8.7%(25/286)、7.8%(39/499)、4.3%(13/302)，不同年齡組間的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.15，P>0.05)。

不同性別、年齡組涂陽患者中的耐多藥肺結(jié)核檢出率詳見表1。

2.不同患者分類的涂陽患者中耐多藥肺結(jié)核檢出情況：在確診患者中，新涂陽患者和高危人群中的耐多藥檢出率分別為3.6%(37/1015)、27.0%(47/174)，高危人群的耐多藥檢出率明顯高于新涂陽患者，兩者間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=123.5，P<0.01)(表2)。

3.耐多藥可疑患者菌株運(yùn)送情況：6個(gè)區(qū)(縣)與市結(jié)防所(主城區(qū))的平均間距為282 km，單程運(yùn)送菌株費(fèi)用平均為450元人民幣；耐多藥可疑患者菌株運(yùn)送情況的結(jié)果顯示：梁平縣、奉節(jié)縣、萬州區(qū)、開縣、忠縣、云陽縣耐多藥可疑患者留痰至開展藥敏試驗(yàn)的時(shí)間間隔分別為118.9、118.0、99.4、75.2、67.6、66.0 d；平均為90.9 d。

二、耐多藥肺結(jié)核患者治療情況

1.耐多藥患者的納入治療率：84例耐多藥肺結(jié)核患者中，僅22例患者納入項(xiàng)目研究進(jìn)行治療，占26.2%；62例耐多藥肺結(jié)核患者未納入本研究治療，占73.8%。

2.未納入原因分析：對62例耐多藥肺結(jié)核患者未納入治療的原因進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示：62例耐多藥肺結(jié)核患者中，因經(jīng)濟(jì)原因拒絕到定點(diǎn)醫(yī)院導(dǎo)致無法納入研究治療者占多數(shù)，占41.9%(26/62)；其次為死亡、無法聯(lián)系、高齡和(或)身體狀況差與病情復(fù)雜、正在追蹤、人口流動(dòng)不能治療者分別占17.7%(11/62)、14.5%(9/62)、8.1%(5/62)、11.3%(7/62)、1.6%(1/62)；此外，有3例耐多藥肺結(jié)核患者選擇到其他醫(yī)院進(jìn)行治療，占4.8%(3/62)。

表1 性別和年齡組別耐多藥肺結(jié)核檢出率

注a：表示性別之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=0.07，P=0.79；b：表示各年齡組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=2.15，P=0.54

表2 耐多藥肺結(jié)核可疑者篩查及不同患者分類檢出率

討 論

一、耐多藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)現(xiàn)狀

WHO建議國家結(jié)核病規(guī)劃應(yīng)根據(jù)自身的技術(shù)能力和資源情況，確定哪一組患者應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的藥敏試驗(yàn)檢查，而不是對所有危險(xiǎn)人群均進(jìn)行藥敏試驗(yàn)檢查[1]。對本研究確診耐多藥情況進(jìn)行分析，在1015例新涂陽患者中發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核患者37例，174例高危人群患者中發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核患者47例，即在27例新涂陽肺結(jié)核患者中才能篩查出1例耐多藥肺結(jié)核患者，而在3.7例高危人群中就能篩查出1例耐多藥肺結(jié)核患者，顯示在高危人群中進(jìn)行耐多藥肺結(jié)核篩查具有更高的收益，也證實(shí)了高危人群篩查是在資源和能力有限的地區(qū)可行的、符合成本效益的患者發(fā)現(xiàn)策略[6-7]。

目前，重慶市耐多藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)策略為：區(qū)(縣) 結(jié)防機(jī)構(gòu)、三峽中心醫(yī)院對所有的涂陽肺結(jié)核患者的菌株進(jìn)行痰培養(yǎng)，將陽性分離培養(yǎng)物送至重慶市結(jié)核病防治所肺結(jié)核參比實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)。但這種發(fā)現(xiàn)方式存在一些因素的制約。6個(gè)區(qū)(縣)距離市結(jié)防所較遠(yuǎn)，平均距離為282 km以上，菌株運(yùn)送成本較大，導(dǎo)致菌株無法在規(guī)定時(shí)間送至市結(jié)防所進(jìn)行菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)。從6個(gè)區(qū)(縣)留痰到市結(jié)防所開始進(jìn)行藥敏試驗(yàn)平均需90.9 d，影響了菌株質(zhì)量，大多數(shù)菌株在藥敏試驗(yàn)之前需要轉(zhuǎn)種，造成留痰至進(jìn)行藥敏試驗(yàn)所需時(shí)間較長，同時(shí)傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)耗時(shí)較長，使耐多藥結(jié)核病患者確診時(shí)間延長，患者治療滯后，不能得到及時(shí)治療或無法治療(死亡、無法聯(lián)系)，造成耐多藥患者的傳染期增長，嚴(yán)重影響結(jié)核病疫情控制。因此，根據(jù)重慶市各區(qū)(縣)所處的地理位置和環(huán)境，將所有區(qū)(縣)按片區(qū)劃分，就近設(shè)立耐藥定點(diǎn)醫(yī)院，并開展傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)；同時(shí)，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，采用耐藥結(jié)核病新診斷工具，縮短耐多藥結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)時(shí)間，為有效開展耐藥結(jié)核病患者的后續(xù)治療工作提供保障。

二、耐藥結(jié)核病治療現(xiàn)狀

本研究結(jié)果顯示：耐多藥肺結(jié)核患者僅22例患者納入研究進(jìn)行治療，治療率僅為26.2%。對未納入治療原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：經(jīng)濟(jì)原因是導(dǎo)致無法納入研究進(jìn)行治療的最主要因素。三峽庫區(qū)耐藥定點(diǎn)治療機(jī)構(gòu)設(shè)在三峽中心醫(yī)院，疑似耐多藥患者住院時(shí)間中位數(shù)12 d，日均住院費(fèi)用433.0元人民幣[8]，而其他5個(gè)區(qū)(縣)的患者到三峽中心醫(yī)院治療需要自己墊付診療費(fèi)用(跨區(qū)域結(jié)賬尚未實(shí)施)，大多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)困難，無法支付費(fèi)用；同時(shí)總治療費(fèi)用高，中位數(shù)5123.5元人民幣[8]，且報(bào)銷比例低，僅為50%；因此，患者無法承受高額的費(fèi)用，造成接受治療的意愿不強(qiáng)，導(dǎo)致納入研究治療率低。重慶市耐藥結(jié)核病防治工作以本課題為契機(jī)，與醫(yī)改相結(jié)合，市政府于2011年出臺(tái)了《重慶市人民政府關(guān)于2011年醫(yī)改重點(diǎn)工作安排意見》(渝府發(fā)〔2011〕16號(hào)文件)，將耐藥結(jié)核病治療費(fèi)用的醫(yī)保報(bào)銷比例提高到90%，最高限額提高到每年5萬元人民幣/人。建立了有效的耐藥診療費(fèi)用籌資模式，保障了耐藥結(jié)核病防治工作的可持續(xù)發(fā)展。

耐多藥結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)治療是耐多藥結(jié)核病防治工作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，探索適合當(dāng)?shù)啬投嗨幗Y(jié)核病防治的新模式尤為重要。因此，在今后工作中，加強(qiáng)政府承諾、加大投入；將耐多藥結(jié)核病防治列入結(jié)核病防治規(guī)劃，制定合理的耐藥結(jié)核病實(shí)施工作管理辦法；結(jié)合醫(yī)保，建立有效的耐藥診療費(fèi)用籌資模式。通過以上各種努力，保障耐藥結(jié)核病防治工作的可持續(xù)發(fā)展，以有效降低結(jié)核病疫情。

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