桂 琦， 陳 豫， 于世英

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，武漢 430030

大部分癌癥患者在疾病晚期會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，而骨骼的轉(zhuǎn)移往往會(huì)并發(fā)疼痛。骨轉(zhuǎn)移疼痛經(jīng)常伴有爆發(fā)性疼痛，臨床上較為難治［1］。臨床醫(yī)師們進(jìn)行了大量的骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床調(diào)查和臨床治療的試驗(yàn)研究［2］。關(guān)于骨癌痛的分子和病理機(jī)制以及治療藥物的基礎(chǔ)研究也是近來疼痛領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［3－5］。但目前骨癌痛基礎(chǔ)研究中通常使用的動(dòng)物模型（小鼠和大鼠）與臨床骨癌痛在疾病類型、骨轉(zhuǎn)移部位、骨癌痛部位以及疼痛特點(diǎn)方面是否相符，常用的幾種動(dòng)物模型與臨床骨癌痛有無區(qū)別尚不清楚［6－7］。此外，尚缺乏原發(fā)性骨腫瘤疼痛的臨床特點(diǎn)報(bào)道。

為了明確上述問題，本研究總結(jié)了Pubmed數(shù)據(jù)庫里骨癌痛基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)中動(dòng)物模型的特點(diǎn)。同時(shí)進(jìn)行了骨腫瘤疼痛的臨床調(diào)查和進(jìn)一步的原發(fā)性骨腫瘤疼痛的臨床研究。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在Pubmed數(shù)據(jù)庫里采用“骨癌痛”和“動(dòng)物模型”的關(guān)鍵詞檢索了從1999年到2012年5月所有以英文發(fā)表的文獻(xiàn)。并對所有文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，合并完全相同的骨癌痛動(dòng)物模型文章，對最后入組的文章進(jìn)行分類和歸納。

1.2 研究對象

采用回顧性研究，納入2010年5月至2011年3月在同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科住院的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，以及2010年5月至2012年5月在該院就診的原發(fā)骨腫瘤患者。入選標(biāo)準(zhǔn)要求患者有明確的病理學(xué)診斷和／或骨轉(zhuǎn)移的診斷（ECT全身骨掃描的基礎(chǔ)上進(jìn)行可疑部位X線、CT或 MRI檢查確診）［8］。

1.3 研究方法和觀察指標(biāo)

研究的基本信息包括年齡、性別、Karnofsky身體狀態(tài)評(píng)分（KPS）、原發(fā)腫瘤部位和骨轉(zhuǎn)移部位，骨疼痛相關(guān)信息包括是否出現(xiàn)疼痛、出現(xiàn)疼痛的時(shí)間、疼痛部位、疼痛評(píng)分、疼痛類型及疼痛性質(zhì)描述。疼痛評(píng)分采用11點(diǎn)數(shù)字化疼痛評(píng)分量表（NRS），其中0分為無疼痛或疼痛沒有造成任何影響，10分是能想象的最痛感或生活完全被疼痛干擾，患者選擇與承受的最重程度疼痛相應(yīng)的分?jǐn)?shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（范圍）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。骨轉(zhuǎn)移患者和原發(fā)骨腫瘤患者臨床資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨癌痛動(dòng)物模型特征

共入組了26篇骨癌痛動(dòng)物模型文獻(xiàn)，進(jìn)行腫瘤種植部位、腫瘤細(xì)胞類型、骨癌痛類型和測痛指標(biāo)的歸納，可分為7種不同模型，見表1。

表1 骨癌痛動(dòng)物模型文獻(xiàn)總結(jié)Table 1 The literatures of animal models of bone cancer pain

2.2 骨腫瘤患者的一般資料

2010年5月至2011年3月在同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科住院的骨轉(zhuǎn)移瘤患者共入組81例，其中男性為42例，女性39例，中位年齡為53歲（24～78歲），中位KPS評(píng)分為70分（50～80分）。原發(fā)腫瘤部位分別為：肺（41例）、乳腺（14例）、前列腺（5例）、鼻咽（5例）、結(jié)直腸（4例）、胃（3例）、原發(fā)灶不明（6例）、其他（4例），其中1例患者同時(shí)患有乳腺癌與肺癌2種原發(fā)癌。原發(fā)腫瘤以肺癌和乳腺癌較多。

2.3 原發(fā)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛特征比較

入組2010年5月至2012年5月在同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科就診的原發(fā)骨腫瘤患者12例，其中10例為骨肉瘤，2例為軟骨肉瘤，將臨床特征與以上2010年5月至2011年3月入組的81例骨轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行特征比較。原發(fā)骨腫瘤患者中位年齡為17歲（11～48歲），較骨轉(zhuǎn)移瘤患者（中位年齡53歲，24～78歲）年齡小。原發(fā)骨腫瘤患者均出現(xiàn)了骨疼痛，且骨疼痛均出現(xiàn)在確診骨腫瘤之前，而僅有63例骨轉(zhuǎn)移瘤患者（77.8%）出現(xiàn)了骨疼痛，骨疼痛出現(xiàn)在確診骨腫瘤之前的患者僅有46例（56.8%），余18例骨轉(zhuǎn)移瘤患者未出現(xiàn)骨疼痛。在疼痛程度（NRS評(píng)分）分布上，原發(fā)骨疼痛與骨轉(zhuǎn)移疼痛無明顯區(qū)別（P＝0.184）。在疼痛類型方面，二者有明顯差異（P＜0.05），原發(fā)性骨腫瘤以持續(xù)性疼痛為主，骨轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)了更多的爆發(fā)痛或伴有爆發(fā)痛（36／63，57.1%）。患者對疼痛描述中，骨轉(zhuǎn)移瘤患者更多表現(xiàn)為在脹痛或鈍痛的同時(shí)伴有針刺樣、放電或燒灼樣疼痛，或僅表現(xiàn)為針刺樣、放電樣或燒灼樣疼痛，與疼痛分類的結(jié)果一致。見表2。

表2 原發(fā)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛特征比較Table 2 Comparison of the pains originating from primary bone tumors and bone metastases

2.4 骨轉(zhuǎn)移及出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移疼痛部位

2010年5月至2011年3月入組的81例骨轉(zhuǎn)移瘤患者中單發(fā)部位骨轉(zhuǎn)移為23例，多發(fā)部位骨轉(zhuǎn)移為58例。如圖1所示，骨轉(zhuǎn)移多發(fā)于胸椎（33例）、腰椎（29例）、肋骨 （26例）、骨盆骨（22例）和股骨（9例）。各骨轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移疼痛的比例不同，其中75.0%（3／4）上肢轉(zhuǎn)移出現(xiàn)疼痛，下肢為70.0%（7／10），腰部為69.0%（20／29），胸背部為57.8%（37／64），髖骶部為54.5%（12／22），頸部為33.3%（3／9）和頭部為16.7%（1／6）。

圖1 出現(xiàn)骨腫瘤及發(fā)生骨疼痛部位分布Fig.1 The distribution of bone tumors and bone cancer pain locations

3 討論

骨癌痛分為原發(fā)骨腫瘤疼痛和骨轉(zhuǎn)移性疼痛。原發(fā)骨腫瘤屬于罕見疾病，在美國僅占所有癌癥的不到0.2%［35］。本研究絕大部分骨腫瘤患者亦為骨轉(zhuǎn)移瘤。目前針對骨癌痛治療的臨床研究大部分也特指骨轉(zhuǎn)移性疼痛。而在動(dòng)物模型的總結(jié)里不難發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于骨癌痛基礎(chǔ)研究的小鼠模型絕大部分注射的是溶骨性肉瘤細(xì)胞，即模擬的僅僅為原發(fā)性骨腫瘤。

原發(fā)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤的病理學(xué)機(jī)制目前仍不十分清楚，前者可能與某些特殊基因的改變相關(guān)，如p53基因突變可能與家族性肉瘤相關(guān)，而后者可能與腫瘤免疫以及骨的微環(huán)境相關(guān)［36－38］。在臨床表現(xiàn)方面，本研究顯示二者在發(fā)病年齡、疼痛是否為首發(fā)癥狀以及疼痛類型上均有顯著差異，由于原發(fā)骨腫瘤中骨肉瘤患者居多（本研究中為10／12），而骨肉瘤多發(fā)于青少年，這與多發(fā)于中老年的骨轉(zhuǎn)移瘤在發(fā)病年齡上有明顯區(qū)別。本研究中的原發(fā)骨腫瘤患者均因骨疼痛就診，即骨疼痛全部發(fā)生在疾病確診之前，而在骨轉(zhuǎn)移的患者中，近半數(shù)的患者確診骨轉(zhuǎn)移時(shí)并未出現(xiàn)骨疼痛。這提示二者在導(dǎo)致疼痛的機(jī)制上可能存在區(qū)別。而在疼痛類型方面，原發(fā)骨腫瘤多表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，少數(shù)伴有爆發(fā)痛（2／12），而骨轉(zhuǎn)移瘤中表現(xiàn)為爆發(fā)痛或伴有爆發(fā)痛的患者比例明顯升高（57.1%）。這在患者的疼痛描述中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，骨轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為針刺樣、放電樣或燒灼樣疼痛或合并有上述疼痛的比例明顯多于原發(fā)骨腫瘤患者。這些均提示以溶骨性骨肉瘤細(xì)胞注射造模的骨癌痛小鼠模型在模擬骨轉(zhuǎn)移疼痛分子機(jī)制和爆發(fā)痛的治療方面擬合度較差。

骨轉(zhuǎn)移患者臨床資料統(tǒng)計(jì)顯示，骨轉(zhuǎn)移部位發(fā)生骨轉(zhuǎn)移疼痛的比例并不相同。其中四肢轉(zhuǎn)移出現(xiàn)骨疼痛的比例大于腰部，腰部大于胸背部和髖骶部，頸部和頭部相對而言最不易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移疼痛。這在一定程度上支持了目前常將四肢骨用于骨轉(zhuǎn)移疼痛治療的研究，但四肢骨是否適合作為骨轉(zhuǎn)移疼痛的機(jī)制研究尚需在今后研究中進(jìn)一步探討。

在骨癌痛動(dòng)物模型里，常用的注射部位為大鼠或小鼠的股骨或脛骨，以及少量足背部。而本研究中骨腫瘤疼痛患者資料統(tǒng)計(jì)顯示，除了1例黑色素瘤骨轉(zhuǎn)移至踝骨，并無轉(zhuǎn)移至脛骨或足背部病例，在四肢的骨轉(zhuǎn)移部位常見為近端骨（如股骨和肱骨），遠(yuǎn)端骨（如脛骨和尺橈骨）罕見。這與已發(fā)表的其他骨轉(zhuǎn)移患者臨床資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。其機(jī)制尚不清楚，可能與轉(zhuǎn)移骨的血供及局部微環(huán)境相關(guān)。而對骨轉(zhuǎn)移疼痛而言，脛骨模型可能對足底測痛（如von Frey纖絲測機(jī)械痛閾、熱痛閾）較股骨模型更為敏感，這會(huì)不會(huì)對骨轉(zhuǎn)移疼痛及治療的結(jié)果判定造成一定的偏移誤差，尚需要進(jìn)一步的對照研究證實(shí)。

綜上所述，并不是所有骨癌痛動(dòng)物模型都能很好模擬臨床資料。本研究顯示注射轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞造模、股骨為成瘤點(diǎn)、測量方法中包含爆發(fā)痛測量的動(dòng)物模型相對而言能夠較好地模擬骨癌痛臨床情況，其研究結(jié)果能較為有效地為臨床研究和治療提供參考。

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