高遠，關(guān)啟剛，孫宇姣，李玉澤，張海山，田文，郭亮，賈大林，張月蘭，孫英賢，齊國先

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110001）

他汀類藥物在臨床應(yīng)用日益廣泛，在非ST段抬高急性冠脈綜合征（non-STsegment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS）患者早期、積極的應(yīng)用他汀類藥物可減少經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）圍術(shù)期的心肌損傷，減少術(shù)后不良心臟事件的發(fā)生率，改善預(yù)后。Armyda-acs研究［1］證實PCI術(shù)前12 h給予80 mg阿托伐他汀，繼而給予40 mg的負荷治療可使NSTEACS患者圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率下降70%，同時使術(shù)后30d不良心臟事件的發(fā)生率下降88%。Armyda［2］及其他的研究［3~6］同樣證實PCI術(shù)前應(yīng)用負荷量的阿托伐他汀可明顯減少圍術(shù)期心肌損傷。近來Yun等［7］也報道給予NSTEACS患者PCI術(shù)前40 mg的瑞舒伐他汀負荷治療可減少圍術(shù)期心肌損傷和術(shù)后1個月和1年的心臟不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率。體內(nèi)、體外實驗已證實他汀類藥物具有獨立于降脂作用之外對于冠脈粥樣硬化的抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等作用。然而針對NSTEACS中國患者PCI術(shù)前應(yīng)用不同負荷劑量的瑞舒伐他汀及阿托伐他汀治療對PCI圍術(shù)期炎癥因子的影響及療效，以及其對預(yù)后的影響還不甚清楚，二者之間的對比研究還未見報道，因此我們設(shè)計了這個隨機對照研究。

1 材料與方法

1.1 研究對象

我們于2009年1月至2010年6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院連續(xù)、隨機入選了242位NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和急性非ST段抬高性心肌梗死）患者，這些患者在入院48 h后都進行了冠脈造影檢查，研究得到中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性ST段抬高性心肌梗死；（2）高危急性非ST段抬高性心肌梗死需急診PCI治療的；（3）EF%＜30%；（4）腎功能不全，血 Cr＞220mmol/L；（4）既往應(yīng)用過他汀類藥物治療的；（5）既往有肝臟疾病或肌病病史；（6）任何原因?qū)е碌母蚊福罕彼岚被D(zhuǎn)移酶（ALT）升高；（7）其他嚴重的疾病預(yù)期生存期不確定的。39位患者被排除，其中包括：8位曾經(jīng)應(yīng)用過他汀類藥物治療的（3位普伐他汀，3位瑞舒伐他汀，2位阿托伐他?。?位肝病患者；5位肝酶升高；9位高危患者行急診PCI治療；6位患者EF%＜30%；5位腎功能不全，血 Cr＞220 mmol/L；2位冠脈造影顯示嚴重三支病變轉(zhuǎn)入外科CABG治療；1位肺癌患者。203名患者入選，其中102名患者被隨機分配到瑞舒伐他汀組［冠脈造影前12 h給予20 mg瑞舒伐他?。啥?，阿斯利康公司），冠脈造影前2 h給予10 mg瑞舒伐他汀］，101名患者被隨機分配到阿托伐他汀組［冠脈造影前12 h給予80 mg阿托伐他汀（立普妥，輝瑞公司），冠脈造影前2 h給予40 mg阿托伐他?。荨?/p>

1.2 方法

1.2.1 冠脈造影檢查：所有患者經(jīng)橈動脈行冠脈造影檢查，術(shù)前至少4 h均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg嚼服，其后阿司匹林100 mg日1次、氯吡格雷75 mg1次口服；術(shù)后24 h以后瑞舒伐他汀組一直給予瑞舒伐他汀10 mg日1次口服，直至術(shù)后6個月；阿托伐他汀組繼續(xù)給予阿托伐他汀40 mg日1次口服至術(shù)后6個月；術(shù)后低分子肝素常規(guī)應(yīng)用3～5 d。PCI成功的定義是造影顯示殘余狹窄＜20%。

1.2.2 PCI術(shù)前及術(shù)后24 h抽血化驗：CKMB，cTNI，hs-CRP，IL-1，IL-6 和 TNF-α。 血 IL-1，IL-6 和TNF-α檢測要求病人空腹，在早晨8：00抽血，血樣在4℃，1 000 r/min離心20 min后取血清于-80℃凍存，應(yīng)用ELISA試劑盒（Wuhan EIAab Science）檢測。

1.2.3 終點：

1.2.3.1 一級終點 我們隨訪病人3個月及6個月的心臟不良事件發(fā)生率，包括：心臟性死亡，再發(fā)心肌梗死，靶血管血運重建（PCI或外科CABG治療）。心肌梗死定義為：心肌壞死標(biāo)志物（CKMB，cTNI）升高大于正常上限3倍或PCI術(shù)后升高大于原有升高值的 2 倍［7］。

1.2.3.2 二級終點 定義PCI術(shù)后心肌損傷，既術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物升高但小于正常上限的3倍或在原有升高的基礎(chǔ)上小于原有升高值的2倍。

1.3 統(tǒng)計方法

連續(xù)資料應(yīng)用x±s表示，計數(shù)資料應(yīng)用數(shù)量（n）和百分比表示。兩組計量資料應(yīng)用t檢驗，計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗比較，P＜0.05定為有統(tǒng)計學(xué)差異，應(yīng)用SPSS14.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點

有12位患者應(yīng)用他汀后住院期間出現(xiàn)ALT升高＞2倍（瑞舒伐他汀組6位，阿托伐他汀組6位），其后停用他汀，退出研究。有3位患者失訪（瑞舒伐他汀組2位，阿托伐他汀組1位）。兩組患者基本臨床資料未有統(tǒng)計學(xué)差異，詳細資料見表1。入選患者PCI術(shù)后未見明顯邊支閉塞發(fā)生。兩組患者PCI術(shù)中臨床特點沒有明顯差異，包括冠脈靶血管病變分布、特點及置入支架數(shù)量等方面數(shù)據(jù)詳見表2。

2.2 一級終點

瑞舒伐他汀組隨訪3月時，心肌梗死發(fā)生1例（1.06%），靶血管血運重建發(fā)生1例（1.06%）；阿托伐他汀組隨訪3月心肌梗死發(fā)生7例（7.45%），靶血管血運重建發(fā)生3例（3.19%）。瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組相比MACE事件2.13%比10.64%（P=0.017），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪6月，瑞舒伐他汀組心肌梗死發(fā)生2例（2.13%），靶血管血運重建發(fā)生3例（3.19%）；阿托伐他汀組隨訪6月心肌梗死發(fā)生10例（10.64%），靶血管血運重建發(fā)生5例（5.32%）。瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組相比MACE事件率為5.32%比15.96%（P=0.018），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組相比3月及6月MACE事件發(fā)生率明顯低。隨訪期間兩組無死亡患者。詳見表3。

2.3 二級終點

圍PCI術(shù)期瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組相比較：CKMB升高為6.38%比 17.02%（P=0.023），cTNI為8.51%比22.34%（P=0.009）。瑞舒伐他汀組圍PCI術(shù)期心肌損傷發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

表1 臨床特點Tab.1 Baseline clinical characteristics

表2 PCI手術(shù)術(shù)中資料Tab.2 Coronary angiographic and procedural characteristics

表3 術(shù)后瑞舒伐他汀與阿托伐他汀組MACE比較Tab.3 Major adverse cardiac events in Rosuvastatin versus Atorvastatin group

2.4 圍術(shù)期 hs-CRP，IL-1，IL-6，TNF-α 的變化

我們分別檢測 hs-CRP，IL-1，IL-6，TNF-α 在 PCI術(shù)后24 h的值與PCI術(shù)前值的差值來觀察圍PCI術(shù)期炎性因子的變化。瑞舒伐他汀組圍PCI術(shù)期炎癥因子增幅值小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明瑞舒伐他汀組炎癥反應(yīng)輕，詳見表4。

表4 圍術(shù)期hs-CRP，IL-1，IL-6，TNF-α 的變化差值△Tab.4 The value of hs-CRP，IL-1，IL-6 and TNF-α

3 討論

冠心病是炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)貫穿冠心病發(fā)生、發(fā)展的全過程，特別是在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）病理生理中：不穩(wěn)定斑塊破裂，炎性因子釋放，血小板激活、聚集，血栓形成都有炎性反應(yīng)參與其中并起關(guān)鍵作用［9，10］。研究發(fā)現(xiàn)CRP是血管炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，它本身在ACS的發(fā)病過程中起重要作用。hs-CRP，IL-1，IL-6 和 TNF-α 是ACS發(fā)病過程中有代表意義的炎性因子［11］。在ACS發(fā)病過程中IL-6可刺激肝臟產(chǎn)生炎性介質(zhì)，這其中包括CRP和纖維蛋白原；CRP刺激單核細胞釋放炎性因子［12，13］：IL-1，IL-6，MCP-1 和 TNF-α 等，炎性因子繼而激活白細胞，趨化白細胞聚集，使炎性反應(yīng)的級聯(lián)效益不斷擴大。炎性因子同時也刺激血管平滑肌細胞產(chǎn)生IL-1，IL-6。ACS患者圍PCI術(shù)期的心肌損傷和炎性反應(yīng)密切相關(guān)，而且炎性反應(yīng)的強弱和病人的預(yù)后明顯相關(guān)。Bonz等［14］發(fā)現(xiàn)外周血IL-6，CRP濃度升高，ACS患者PCI術(shù)后cTNT升高比率明顯增高。

臨床中20%～30%的患者PCI術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物升高，其機制比較復(fù)雜，包括：PCI術(shù)中斑塊移位導(dǎo)致邊支血管受壓或閉塞；血管痙攣或夾層撕裂導(dǎo)致短暫血管閉塞；遠端血管栓塞；慢血流或無復(fù)流等導(dǎo)致心肌損傷，這一過程與炎性反應(yīng)密切相關(guān)［15］。此類患者一般沒有典型的胸痛，心電圖往往沒有明顯變化，心功能多不受影響，但心肌壞死標(biāo)志物升高。已有研究表明這種心肌壞死標(biāo)志物升高與患者預(yù)后的不良心血管事件發(fā)生率明顯相關(guān)，圍PCI術(shù)期的抗動脈粥樣硬化，抗炎性反應(yīng)治療可能帶來益處。

廣泛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實了他汀類藥物在冠心病一級預(yù)防及二級預(yù)防領(lǐng)域的卓越作用。有研究證實ACS病人早期應(yīng)用大劑量的他汀治療可減少術(shù)后MACE發(fā)生率，改善患者預(yù)后。另外如前所述許多研究［1~4］已證實圍PCI術(shù)期早期給予負荷劑量的他汀治療可減少術(shù)后心肌損傷發(fā)生率，減少術(shù)后MACE發(fā)生率。

本研究發(fā)現(xiàn)NSTEACS患者術(shù)前給予負荷劑量30 mg的瑞舒伐他汀治療組比負荷劑量120 mg的阿托伐他汀治療圍PCI術(shù)期心肌損傷發(fā)生率低，且hsCRP，IL-1，IL-6和TNF-α 炎癥標(biāo)志物水平圍 PCI術(shù)期升高幅度小。這說明負荷劑量30 mg的瑞舒伐他汀治療比負荷劑量120 mg的阿托伐他汀治療有更強的抗炎癥作用，這可能是瑞舒伐他汀組患者圍PCI術(shù)期心肌損傷發(fā)生率低的主要原因。瑞舒伐他汀組患者術(shù)后3月及6月MACE發(fā)生率明顯降低。

獨立于降脂外的作用被稱為“他汀多效性作用”，包括改善血管內(nèi)皮功能、抗動脈粥樣硬化，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、抗纖維蛋白聚集等作用，他汀類藥物也可減少ACS過程中血管氧化應(yīng)激反應(yīng)［16］，減少炎性因子和粘附因子聚集，減輕炎性反應(yīng)。這種抗炎作用可能帶來額外的血管保護和心肌保護作用。

當(dāng)然我們研究的樣本量不足，隨訪時間較短，瑞舒伐他汀及阿托伐他汀負荷治療合適的劑量及術(shù)前應(yīng)用的頻率，還需要進一步的研究證實。

［1］Patti G，Pasceri V，Colonna G，et al.Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDA-ACSrandomized trial ［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49（12）：1272-1278.

［2］Pasceri V，Patti G，Nusca A，et al.ARMYDA Investigators.Randomized trial of atorvastatin for reductionof myocardial damage during coronary intervention：results fromthe ARMYDA （Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty） study［J］.Circulation，2004，110（6）：674-678.

［3］Germano Di，SciascioMD，Giuseppe Patti，et al.Efficacy of Atorvastatin Reload in Patients on Chronic Statin Therapy Undergoing Percutaneous Coronary Intervention.Results of the ARMYDA-RECAPTURE（Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty）Randomized Trial［J］.JAm Coll Cardiol，2009，54（6）：558-565.

［4］于興隆，耿靜，葛志明，等.負荷劑量阿托伐他汀對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征經(jīng)皮冠狀動脈介入治療預(yù)后影響的研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2010，30（9）：820-822.

［5］Sun Y，Qi G，Gao Y，et al.Effect of different loadingdosesof atorvastatin on percutaneous coronary interventionforacute coronary syndromes［J］.Can JCardiol，2010，26（9）：481-485.

［6］Gao Y，Jia Z，Sun Y，et al.Effect of high-dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in female patients with non-ST-segment elevation acutecoronary syndrome［J］.Chin Med J，2012，125（13）：2250-2254.

［7］Yun KH，Jeong MH，Oh SK，et al.The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patientswithacutecoronarysyndrome［J］.Int JCardiol，2009，137（3）：246-251.

［8］Thygesen K，Alpert JS，White HD，et al.Universal definition of myocardial infarction［J］.JAm Coll Cardiol，2007，50（22）：2173-2195.

［9］Libby P，Theroux P.Pathophysiology of coronary artery disease［J］.Circulation，2005，28，111（25）：3481-3488.

［10］Hansson GK.Immunemechanismsin atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21（12）：1876-1890.

［11］Rus HG，Vlaicu R，Niculescu F.Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial therosclerotic wall［J］.Atherosclerosis，1996，127：263-271.

［12］Buffon A，Biasucci LM，Liuzzo G，et al.Widespread coronary inflammationinunstableangina［J］.NEngl JMed，2002，347（1）：5-12.

［13］Balbay Y，Tikiz H，Baptiste RJ，et al.Circulating IL-1 beta，IL-6，TNF alpha and soluble ICAM-1 in patients witch chronic stable anginaand myocardial infarction［J］.Angiology，2001，52（2）：109-114.

［14］Bonz AW，Lengenfelder B，Jacobs M，et al.Cytokine response after percutaneous coronary intervention in stableangina：effect of selectiveglycoprotein IIb/IIIareceptor antagonism［J］.Am Heart J，2003，145（4）：693-699.

［15］Nallamothu BK.Periprocedural myocardial infarction and mortality：causality versusassociation［J］.Jam Coll Cardiol，2003，42（8）：1412-1414.

［16］Sposito AC，Chapman MJ.Statin therapy in acute coronary syndromes.Mechanistic insight into clinical benefit［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（10）：1524-1534.