EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌療效分析

李劍英吳曉敏何靈慧季從飛譚清和

1.南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通 226006；

2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210006

EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌療效分析

李劍英1吳曉敏2何靈慧1季從飛1譚清和1

1.南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通 226006；

2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210006

背景與目的：對(duì)于(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)治療失敗的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者亟需探索新的治療策略來(lái)延緩或克服EGFR-TKI的獲得性耐藥。本研究旨在比較對(duì)此類患者采用化療聯(lián)合EGFR-TKI與單化療的療效及不良反應(yīng)。方法：符合入組標(biāo)準(zhǔn)的18例患者中，8例接受化療聯(lián)合EGFR-TKI(CE組)，10例接受單化療(C組)，21 d為1個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期化療的患者進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。結(jié)果：18例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CE組客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)為25%，C組ORR為10%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.832)；CE組疾病控制率(disease control rate，DCR)為87.5%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為3.5個(gè)月，C組DCR為30%，中位PFS為2.4個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046，P=0.05)。CE組皮疹發(fā)生率高于C組(75% vs 10%)，兩組Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，在EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用EGFR-TKI并聯(lián)用化療可延緩疾病進(jìn)展，是EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者的一項(xiàng)治療策略。

非小細(xì)胞肺癌；表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑耐藥；化療

肺癌是惡性腫瘤死亡的主要原因，約80%以上為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中大部分患者在確診時(shí)已處于中晚期?；熀桶邢蛑委熓峭砥贜SCLC患者的主要治療手段。表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)如吉非替尼和厄洛替尼對(duì)EGFR突變陽(yáng)性患者有顯著療效，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)顯著延長(zhǎng)［1-2］。但是幾乎所有患者都不可避免的在10～14個(gè)月后出現(xiàn)病情進(jìn)展［2-3］。對(duì)于這些EGFR-TKI治療失敗的患者該如何治療是臨床醫(yī)生比較棘手的問(wèn)題。

傳統(tǒng)的化療觀念是當(dāng)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)就不再嘗試使用以前的方案繼續(xù)治療，但對(duì)于靶向治療可能大不相同。在2012年的ASCO會(huì)議上，一項(xiàng)回顧性研究比較了攜帶EGFR突變并服用EGFR-TKI出現(xiàn)獲得性耐藥的78例患者，其中44例接受單化療，34例接受化療聯(lián)合連續(xù)的EGFR-TKI，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合EGFR-TKI的有效率顯著高于單化療。本研究入組了18例EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，在EGFR-TKI治療失敗后緩慢進(jìn)展者，接受化療聯(lián)合連續(xù)的EGFR-TKI和單用化療兩種治療方案，比較了兩組間的近期療效、遠(yuǎn)期生存及不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理證實(shí)的晚期NSCLC患者，病理分型全部是腺癌且EGFR突變陽(yáng)性(采用基因測(cè)序法檢測(cè)出19外顯子或21外顯子缺失突變)；②年齡≥18歲；③符合Jackman制定的NSCLC EGFRTKIs獲得性耐藥標(biāo)準(zhǔn)［4］且為緩慢進(jìn)展者；④患者隨后接受化療聯(lián)合EGFR-TKI(CE組)或單化療(C組)；⑤體力狀況(performance status，PS)評(píng)分為0～2分；⑥至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；⑦無(wú)化療禁忌證，肝腎功能、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常者；⑧簽署知情同意書。

1.1.2 患者資料

收集2010年7月1日—2012年7月1日就診于南通市腫瘤醫(yī)院具有完整隨訪資料的ⅢB和Ⅳ期晚期NSCLC患者，既往一線行化療，化療方案是培美曲塞聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑或多西他賽聯(lián)合順鉑，周期數(shù)為2～6個(gè)，中位周期數(shù)為4個(gè)。二線換用EGFR-TKI，當(dāng)EGFR-TKI耐藥后所用的化療方案為培美曲塞或多西他賽單藥，前后兩次化療方案不重復(fù)。共收集18例患者納入本研究，其中接受CE組8例：男性4例，女性4例，年齡54～70歲，中位年齡58.5歲；C組10例：男性7例，女性3例，年齡45～73歲，中位年齡52.5歲。兩組一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。

1.2 治療方法

耐藥前平均使用EGFR-TKI約11.4個(gè)月，耐藥后繼續(xù)口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每日1次，餐前1 h或餐后2 h口服，直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重的不能耐受的不良反應(yīng)為止?；煼桨笧榕嗝狼蚨辔魉悊嗡?，培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注＞l h，第1天，21 d為1個(gè)周期，培美曲塞使用前1周開始口服葉酸0.4 mg/d，直至培美曲塞治療結(jié)束后3周；每3個(gè)周期培美曲塞使用前l(fā)周肌注維生素B121 mg。治療前1 d開始口服地塞米松4 mg，每日2次，連服3 d。多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注＞l h，第1天，21 d為1個(gè)周期。用藥前1 d開始口服地多塞米松8 mg，每日2次，連服3 d?；熐昂蟪Ｒ?guī)給予托烷司瓊止吐治療?；熡盟幤陂g常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓及心率，出現(xiàn)Ⅱ度以上的血液學(xué)毒性給予相應(yīng)的治療。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，觀察療效直至疾病進(jìn)展，隨訪生存情況。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前l(fā)周完成各項(xiàng)基線檢查。近期療效的評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(complete response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(objectiveresponse rate，ORR)；以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate，DCR)。所有患者都進(jìn)行了隨訪。腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)為開始化療到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間；總生存期(overall survival，OS)是指患者開始化療到因任何原因死亡的時(shí)間間隔。在末次隨訪日期(2012年7月30日)前尚生存的患者或失訪患者將以其最后1次隨訪作為截止日期。不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

表 1 兩組患者臨床特征Tab. 1 The clinical characteristics of 2 groups

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 16.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以Fisher精確檢驗(yàn)分析有效率和DCR的差異，Logistic多因素回歸分析用于探討與DCR相關(guān)的因素。生存資料分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)分析生存差異，Cox回歸分析以探討患者預(yù)后的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

18例患者均完成2個(gè)周期以上化療，療效可評(píng)價(jià)。耐藥前服用EGFR-TKI的中位時(shí)間為12個(gè)月。CE組8例，其中CR 0例(0%)，PR 2例(25%)，ORR 2例(25%)；C組10例，其中CR 0例(0%)，PR 1例(10%)，ORR 1例(10%)，CE組客觀緩解率高于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。DCR分別為87.5%和30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05，表2)。

表 2 兩組患者療效、中位生存時(shí)間、中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較Tab. 2 Comparison of response rate, median overall survival and median progression-free survival between two groups

2.2 遠(yuǎn)期療效

18例患者均觀察至疾病進(jìn)展，其中無(wú)患者失訪。CE組中位PFS為3.5個(gè)月；C組中位PFS為2.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046，圖1)，但兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。C組中有1例患者自2009年11月6日—12月26日接受培美曲塞化療3個(gè)周期后復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)肺部病灶基本消失，療效評(píng)價(jià)為PR，6個(gè)月后再行培美曲塞維持化療3個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，3個(gè)月后復(fù)查CT提示病情進(jìn)展，PFS達(dá)到13.6個(gè)月，后口服厄洛替尼1個(gè)月后復(fù)查CT提示PD，2011年2月20日再次行培美曲塞化療6個(gè)周期，期間復(fù)查CT顯示SD，2011年12月復(fù)查CT顯示PD，于2011年12月24日行多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療1個(gè)周期，出院后一直口服厄洛替尼，至2012年4月21日死亡，生存期達(dá)到29.5個(gè)月。C組中有4例患者在單化療進(jìn)展后繼續(xù)行EGFR-TKI治療，中位生存時(shí)間較單用化療的患者延長(zhǎng)6.3個(gè)月，其中1例患者單化療進(jìn)展后予多西他賽聯(lián)合厄洛替尼化療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD。

圖 1 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的曲線Fig. 1 Progression-free survival curve between two groups

2.3 不良反應(yīng)

CE組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和皮疹，其中血液學(xué)不良反應(yīng)主要為貧血、白細(xì)胞下降和血小板減少。C組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，皮疹的發(fā)生率低于CE組(10% vs 75%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組的Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。胃腸道反應(yīng)中最常見為惡心嘔吐，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。CE組腹瀉發(fā)生率高于C組(40% vs 28%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。其他不良反應(yīng)均較輕(表3)。

表 3 兩組患者主要不良反應(yīng)比較Tab. 3 Comparison of adverse reaction between two groups

3 討 論

分子靶向藥物為晚期肺癌治療開辟了一條新的途徑。吉非替尼和厄洛替尼作為第1代EGFR-TKIs，通過(guò)與EGFR結(jié)構(gòu)域中高度保守的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻止酪氨酸殘基磷酸化，從而阻止EGFR信號(hào)通路的傳導(dǎo)，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增生、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究表明跟傳統(tǒng)化療相比，EGFR-TKIs生物利用度高、選擇性強(qiáng)、耐受性好、不良反應(yīng)輕，EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者一線或二線使用EGFR-TKI有顯著療效。但是幾乎所有對(duì)EGFR-TKI最初有效的患者都會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展，即出現(xiàn)獲得性耐藥，如何進(jìn)行下一步治療是目前比較棘手的臨床問(wèn)題。

Riely等［5］研究了10例對(duì)EGFR-TKI最初有效但最終產(chǎn)生獲得性耐藥NSCLC患者，分別在他們停用EGFR-TKI 3周和再次服用EGFR-TKI 3周后進(jìn)PET/CT檢查。發(fā)現(xiàn)停用EGFR-TKI 3周的最大攝取值平均上升了18%，腫瘤直徑平均增加了9%，10例中有7例表現(xiàn)出腫瘤惡化的跡象，然而3周后再次服用相同的EGFR-TKI，最大攝取值平均下降4%，腫瘤直徑平均下降1%，7例停藥后惡化的患者病情穩(wěn)定或有好轉(zhuǎn)的跡象。這些結(jié)果表明，在疾病進(jìn)展后仍有部分腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI敏感。也有研究報(bào)道，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，EGFR-TKI耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞可能同時(shí)存在，即發(fā)生了部分耐藥。另外，停用靶向治療一段時(shí)間后可能導(dǎo)致對(duì)靶向治療敏感的腫瘤細(xì)胞相對(duì)比率發(fā)生變化，即停用靶向藥物會(huì)使敏感細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。因此，在疾病進(jìn)展后，可繼續(xù)服用EGFR-TKI來(lái)殺死殘留的EGFR-TKI敏感細(xì)胞亞群，聯(lián)合化療來(lái)處理對(duì)靶向藥物耐藥的細(xì)胞亞群。本研究的結(jié)果顯示CE組的DCR和PFS均優(yōu)于C組(87.5% vs 30%；3.5個(gè)月 vs 2.4個(gè)月)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)C組中有4例患者在化療失敗后繼續(xù)服用EGFR-TKI，中位生存時(shí)間比沒有繼續(xù)行EGFR-TKI治療的患者延長(zhǎng)了約6.3個(gè)月。說(shuō)明當(dāng)患者化療后出現(xiàn)進(jìn)展再次服用靶向藥物是有效的。但因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)相對(duì)較少，還需要一些大型臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

雖然之前大型的3期臨床試驗(yàn)未顯示EGFRTKI聯(lián)合卡鉑紫杉醇或聯(lián)合順鉑吉西他濱會(huì)增加不良反應(yīng)［6-9］，但EGFR-TKI聯(lián)合化療的安全性和療效最好的治療方案目前尚不清楚。有多個(gè)報(bào)道不支持同時(shí)應(yīng)用吉非替尼和長(zhǎng)春瑞濱，因?yàn)闀?huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)［10-11］。最近的一項(xiàng)研究表明，厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞耐受性良好［12］。本研究的CE組為EGFR-TKI聯(lián)合培美曲賽，主要不良反應(yīng)為皮疹、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，與單用化療組比較，兩者的Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)沒有差異。

目前，EGFR-TKI治療失敗后的治療策略尚在探索中。本研究作為一項(xiàng)小樣本的探索性研究，發(fā)現(xiàn)雖然兩組患者的ORR沒有顯著差異，但是CE組的DCR及PFS優(yōu)于C組，在一定程度上預(yù)示著繼續(xù)使用EGFR-TKI并聯(lián)合化療可延緩疾病進(jìn)展，是EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者的一種治療策略。此外，本研究結(jié)果還提示若單用化療，當(dāng)病情出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，仍可再次使用EGFRTKI來(lái)取得生存獲益。

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Efficacy of EGFR-TKI and chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer with EGFR-TKI resistence

LI Jian-ying1, WU Xiao-min2, HE Ling-hui1, JI Cong-fei1, TAN Qing-he1(1.Department of Oncology, Nantong Cancer Hospital, Nantong Jiangsu 226006, China; 2.Department of Oncology, Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing Jiangsu 210006, China)

TAN Qing-he E-mail: tanqinghe@csco.org.cn

Background and purpose: New treatment strategies should be explored for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after the failure of the epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI). To compare the efficacy and toxicities of chemotherapy in combination with EGFR-TKI or single chemotherapy in advanced NSCLC patients with EGFR-TKI resistence. Methods: In this study, 18 patients were enrolled. Eight patients were treated by chemotherapy combined with EGFR-TKI (CE group); 10 patients were treated by single chemotherapy (E group), 21 days for one cycle. All patients

at least 2 cycles of treatment. Results: All 18 patients had been evaluated. The CE group was similar to the E group in objective response rate (ORR: 25% vs 10%, P=0.832). The CE group was higher than the E group in disease control rate (DCR: 87.5% vs 30%, P=0.046). The median PFS was longer in CE group (3.5 months vs 2.4 months, P=0.05). The CE group was higher than the E group in rash (75% vs 10%, P＜0.05). The grade 3-4 toxicities did not have significantly differences between the two groups (P＞0.05). Conclusion: Though there was no significant difference in ORR between the 2 groups (P＞0.05), the CE group was superior to the E group in DCR and PFS. Patients with retreatment of advanced NSCLC after the failure of EGFR-TKI can be controlled by continued EGFR-TKI and chemotherapy.

Non-small cell lung cancer; EGFR-TKI resistence; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.06.011

R734.2

：A

：1007-3639(2013)06-0462-05

2012-12-20

2013-03-13）

譚清和 E-mail:tanqinghe@csco.org.cn