中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所，泌尿外科，北京 100021

腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的診治

石泓哲 李長嶺 壽建忠 王棟 管考鵬 韓蘇軍 溫力

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所，泌尿外科，北京 100021

背景與目的：腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤自2004年起被WHO單獨分類在腎臟腫瘤中，但其真正的生物學(xué)行為仍不清楚。本研究探討腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的臨床病理特征、診斷治療及預(yù)后。方法：選擇本院診治的腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤患者7例。男性3例，女性4例。中位年齡28(23～55)歲。有首發(fā)癥狀4例，體檢發(fā)現(xiàn)3例。4例腫物局限于腎內(nèi)，1例侵犯腎盂并侵犯腎靜脈形成靜脈瘤栓，1例同時發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例侵犯腎盂并同期發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移和肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)前診斷腎癌5例，診斷少脂肪血管平滑肌脂肪瘤2例。行根治性腎切除術(shù)5例，行腎部分切除術(shù)2例。結(jié)果：腫瘤假包膜均不明顯，大體標(biāo)本測量最大徑2.5～14 cm，中位最大徑5 cm。腫物切面質(zhì)硬，多結(jié)節(jié)狀，灰白至灰黃紅色，有向腎周脂肪浸潤性生長傾向，2例浸潤腰大肌，2例浸潤腎盂，1例形成腎靜脈瘤栓，1例腎周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。7例鏡下均見到特征增生的上皮樣細(xì)胞；病理免疫組化染色后均表現(xiàn)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物HMB45、Melan-A強陽性，平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物SMA弱陽性，上皮細(xì)胞標(biāo)志物CK陰性。病理診斷為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。術(shù)后患者隨訪3～36個月，中位隨訪12個月，7例患者目前均存活。4例復(fù)診未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。2例術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并行手術(shù)切除。1例術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝、肺多發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受舒尼替尼靶向治療3個月后，療效評價部分緩解(PR)，繼續(xù)治療3個月后腫瘤進(jìn)展，療效評價為疾病進(jìn)展(PD)。結(jié)論：腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤臨床和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，需要和腎癌及少脂肪血管平滑肌脂肪瘤鑒別。病理免疫組化黑色素細(xì)胞標(biāo)志強陽性為特征表現(xiàn)。手術(shù)為主要治療方法，術(shù)后有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能。手術(shù)和靶向治療可能成為轉(zhuǎn)移灶的有效治療手段。

腎腫瘤；上皮樣血管平滑肌脂肪瘤；靶向治療

腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤來源于腎臟間葉組織，根據(jù)2004年WHO的分類，腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤被單獨分類在腎臟腫瘤中。大約1/3的上皮樣血管平滑肌脂肪瘤可以發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］，但其真正的生物學(xué)行為仍不清楚，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像特征容易誤診為腎細(xì)胞癌或腎血管平滑肌脂肪瘤。上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的免疫組化有特征性，表現(xiàn)為如HMB45、melanin等黑素細(xì)胞標(biāo)志和平滑肌標(biāo)志特征染色呈陽性，而上皮細(xì)胞的特征染色為陰性。根據(jù)免疫組化染色可以區(qū)分腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤與腎血管平滑肌脂肪瘤和腎細(xì)胞癌。本研究對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2009年2月—2012年9月收治的7例腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤進(jìn)行病例總結(jié)和分析。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

7例患者中，男性3例，女性4例。中位年齡28(23～55)歲。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為血尿2例，上腹部不適2例，2例在首發(fā)癥狀后出現(xiàn)患側(cè)腰痛的伴隨癥狀。無首發(fā)癥狀，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)3例。7例均沒有結(jié)節(jié)硬化病史。

1.2 方法

1.2.1 影像學(xué)診斷

患者術(shù)前均接受超聲、CT和雙腎MRI檢查。腫物CT測量最大徑3～13 cm，中位最大徑4.6 cm。超聲為低回聲或稍高回聲腫物。腫物在CT和MRI中均表現(xiàn)為分葉狀或不規(guī)則形，增強后中等不均勻強化，靜脈期腫物強化略低于腎實質(zhì)，未測得明確脂肪密度。1例可見粗大鈣化，余6例未見明顯鈣化。4例腫物局限于腎內(nèi)，1例侵犯腎盂并侵犯腎靜脈形成腎靜脈瘤栓，1例出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)腫大，1例侵犯腎盂并同期發(fā)現(xiàn)肝、肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)前根據(jù)影像學(xué)和臨床表現(xiàn)診斷腎癌5例，診斷少脂肪血管平滑肌脂肪瘤2例。

1.2.2 手術(shù)治療

術(shù)前診斷為腎癌5例因腫瘤較大均行根治性腎切除術(shù)。術(shù)前診斷為少脂肪血管平滑肌脂肪瘤2例均行腎部分切除術(shù)。術(shù)中7例腫瘤均與腎周脂肪粘連緊密，2例術(shù)前有腰痛主訴者，腫瘤與腰大肌緊密粘連，部分侵犯腰大肌。1例術(shù)中證實有腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并完整切除腫大淋巴結(jié)?；颊咦≡簳r間15 d～34 d，中位住院時間18 d。

1.2.3 術(shù)后病理診斷

手術(shù)切除的標(biāo)本，經(jīng)4%甲醛固定。常規(guī)石蠟包埋，切片。HE染色，光鏡觀察。選用HMB45、Melan-A、SMA、S100、Vim、CDl0、EMA、CK、CK7、CK8、CK18和Ki-67等標(biāo)志物抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。

1.2.4 療效評價及隨訪

術(shù)后1年內(nèi)常規(guī)每3個月隨訪1次，之后每6個月復(fù)查1次。復(fù)查常規(guī)行胸片、腹部及泌尿系超聲檢查，每6～12個月或必要時行胸部或腹部CT檢查。對轉(zhuǎn)移患者治療中應(yīng)用實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價療效。療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

2 結(jié) 果

2.1 病理診斷結(jié)果

腫瘤假包膜均不明顯，與腎組織無明顯分界，大體標(biāo)本測量最大徑2.5～14 cm，中位最大徑5 cm。腫物切面質(zhì)硬，多結(jié)節(jié)狀，灰白至灰黃紅色，有向腎周脂肪浸潤性生長傾向，1例侵犯腰大肌及腎盂，1例侵犯腰大肌及腎盂，并形成腎靜脈瘤栓，1例腎周淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。7例鏡下均見到特征增生的上皮樣細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞為多邊形，細(xì)胞質(zhì)濃密，呈片巢狀或彌漫分布(圖1A)；病理免疫組化染色后均表現(xiàn)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物HMB45、Melan-A強陽性(圖1B)，平滑肌細(xì)胞標(biāo)志平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin，SMA)弱陽性(圖1C)，上皮細(xì)胞標(biāo)志細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)陰性。根據(jù)常規(guī)染色和免疫組化染色病理均診斷為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。

圖 1 上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的HE染色和免疫組化染色Fig. 1 Histopathological and immunohistological characteristics of epithelioid renal angiomyolipoma

2.2 治療與隨訪結(jié)果

術(shù)后患者隨訪3～36個月，中位隨訪12個月，7例患者目前均存活。4例復(fù)診未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。1例術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝、肺多發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受舒尼替尼50 mg每日1次，服用4周停2周靶向治療方案3個月后轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，療效評價PR，繼續(xù)治療3個月后疾病進(jìn)展，療效評價PD。1例術(shù)后9個月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，行右肝部分切除術(shù)，2次術(shù)后6個月出現(xiàn)右髂窩轉(zhuǎn)移，行髂窩腫物切除術(shù)，第3次手術(shù)5個月后出現(xiàn)右盆腔復(fù)發(fā)，行右盆腔腫物切除術(shù)，3次復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病理均為轉(zhuǎn)移性上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。1例術(shù)后1年8個月出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)切除病理為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。

3 討 論

Martignoni和Delgado等［2-3］最早報道了腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。他們分別報道了7例和5例腎臟腫瘤，這些腫瘤術(shù)前診斷為腎細(xì)胞癌、腎上腺皮質(zhì)癌、或腎肉瘤。術(shù)后發(fā)現(xiàn)這類腫瘤在鏡下和免疫組化染色后有共同點：都由層狀嗜酸的上皮樣細(xì)胞組成，有大的細(xì)胞核和明顯的核仁，包含多核巨細(xì)胞；對黑素細(xì)胞標(biāo)志如HMB45染色陽性，對actin局灶陽性，對Keratin、Vimentin和Desmin陰性；而腎細(xì)胞癌則與之不同，表現(xiàn)為HMB45染色陰性而上皮來源CK標(biāo)志物染色陽性。這種腫瘤最初被歸類為有明顯上皮樣細(xì)胞的腎血管平滑肌脂肪瘤。最初報道的這類腫瘤并沒有表現(xiàn)出侵襲性，因此，最初這類腫瘤被認(rèn)為臨床上良性但是在形態(tài)上與經(jīng)典腎血管平滑肌脂肪瘤不同。在隨后的時間里，陸續(xù)有這類腫瘤的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡病例報道。Cibas等［4］報道1例腎部分切除術(shù)后3年出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；Takumi等［5］報道1例活檢病理同時發(fā)現(xiàn)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，其后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，3個月后患者死于腫瘤進(jìn)展。之后WHO在2004年的腎臟腫瘤分類中將這類腫瘤歸類為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。其后大宗病例報道總結(jié)了69例上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，表明其惡性比例為38%［6］。2010年Brimo等［7］回顧了40例上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，在隨訪的34例患者中，9例(26%)表現(xiàn)有復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4例死亡，2例在就診時即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Brimo等［7］將上皮樣血管平滑肌脂肪瘤按有無不典型細(xì)胞核分為兩類，有不典型細(xì)胞核的一類考慮有惡性可能。據(jù)此提出了上皮樣血管平滑肌脂肪瘤良惡性分辨的預(yù)測模型。該模型提出：①≥70%的上皮樣細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)不典型的細(xì)胞核；②每10個高倍鏡視野存在≥2個核分裂像；③發(fā)現(xiàn)不典型的分裂像；④發(fā)現(xiàn)壞死。78%的惡性上皮樣血管平滑肌脂肪瘤可以符合4項中至少3項。Xu等［8］報道Ki-67也可成為腎上皮樣血管平滑肌瘤的惡性及預(yù)后指標(biāo)。

與經(jīng)典腎血管平滑肌脂肪瘤不同，腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤具有侵襲性。腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤以上皮樣細(xì)胞為主，缺乏脂肪組織，僅根據(jù)臨床和影像表現(xiàn)難以同腎癌相區(qū)分［9］。本研究報道的7例患者中有5例術(shù)前診斷為腎細(xì)胞癌。對經(jīng)典腎血管平滑肌脂肪瘤，手術(shù)切除是治愈手段。但是對上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，根治性腎切除術(shù)后腫瘤仍可能有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［10］。Tsai等［1］報道約1/3的上皮樣血管平滑肌脂肪瘤是惡性表現(xiàn)，需要嚴(yán)密隨診。本研究中，有2例術(shù)后出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，這2例轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)治療后的無瘤生存期均較短。但是從文獻(xiàn)中沒有發(fā)現(xiàn)對上皮樣血管平滑肌脂肪瘤除手術(shù)外的有效治療方式。Cibas等［4］報道應(yīng)用多柔比星的化療對上皮樣血管平滑肌脂肪瘤有效。Heidi等［11］報道m(xù)TOR通路在上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的生長及進(jìn)展中起重要作用，共評價了15例上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤p70S6K表達(dá)提高，AKT表達(dá)降低。表明mTOR抑制劑，如雷帕霉素(rapamycin)或其脂化物Temsirolimus可能對上皮樣血管平滑肌脂肪瘤有治療作用。Shitara等［12］報道依維莫司(everolimus)對轉(zhuǎn)移性腎上皮樣血管平滑肌瘤有效。本研究中，1例腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤同時伴有肝、肺多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用舒尼替尼治療3個月，療效評價PR，提示可以嘗試將舒尼替尼的靶向治療用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤。但是繼續(xù)治療3個月后腫瘤進(jìn)展，療效評價PD，考慮腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤活躍靶點與腎細(xì)胞癌可能存在差異，需要更多病例進(jìn)一步驗證療效。

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Epithelioid angiomyolipoma of the kidney

SHI Hong-zhe, LI Chang-ling, SHOU Jian-zhong, WANG Dong, GUAN Kao-peng, HAN Su-jun, WEN Li (Department of Urology, Cancer Institute and Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

LI Chang-ling E-mail: changllss@yahoo.com.cn

Background and purpose: The epithelioid angiomyolipoma has been recognized in the 2004 WHO classification of renal tumors, but there is still limited understanding of the true biologic nature of this tumor. This study was to investigate the clinicopathologic features, diagnosis, and treatment of epithelioid angiomyolipoma of the kidney. Methods: Seven cases of epithelioid angiomyolipoma of the kidney were analyzed retrospectively. There were 3 males and 4 females with median age of 28 years (ranging from 23-55 years). Four patients had chief complain and the other 3 cases were found renal masses in routine physical examination. Four tumors localized in the kidney; 1 tumor invaded pelvis and renal vein; 1 tumor accompanied with retroperitoneal lymph node metastases; 1 tumor accompanied with liver and lung metastases. Five cases were diagnosed as renal cell carcinoma and the other 2 cases were diagnosed as minimal fat renal angiomyolipoma. Five cases were

radical nephrectomy and 2 cases were received partial nephrectomy. Results: Tumors were lacking pseudocapsule with renal tissue. The median mass diameter was 5cm (ranging from 2.5-14 cm). Tumors were hard, multinodular, grey to grey yellow or grey red, 2 tumors invaded psoas major; 2 tumors invaded pelvis; 1 tumor invaded renal vein; 1 tumor had local lymph nodes metastases. Tumors were composed of typical epithelioid cells, HMB45 and Melan-A positive, SMA weak positive, and CK negative by immunohistochemcial staining. Pathological diagnosis was epithelioid angiomyolipoma. All cases were followed up for 3 to 36 months. Median follow up was 12 months. All 7 cases were surviving, 4 cases did not recurrence or metastases; 2 cases were suffered metastases and were received surgery; 1 case with liver and lung metastases was receivedsunitinib treatment 6 months. Conclusion: Renal epithelioid angiomyolipoma was atypical in clinical and imaging findings, need differential with renal cell carcinoma and minimal fat renal angiomyolipoma. HMB45 was positive in immunohistochemcial staining. Operation was major method but recurrence or metastases were possible. Surgery and target therapy may be effective treatment for metastases.

Kidney neoplasms; Epithelioid angiomyolipoma; Target therapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.009

R737.11

：A

：1007-3639(2013)03-0207-04

2012-11-20

2013-01-05）

李長嶺 E-mail:changllss@yahoo.com.cn