福建省腫瘤醫(yī)院放療科，福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建 福州 350014

頭頸鱗癌根治性手術(shù)后輔助治療

溫江妹 林少俊

福建省腫瘤醫(yī)院放療科，福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建 福州 350014

林少俊，教授。1964年畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，現(xiàn)任福建省腫瘤醫(yī)院頭頸放療科主任，主任醫(yī)師。常年致力于頭頸部腫瘤尤其是鼻咽癌診治方面的研究及臨床工作，具有很高的學(xué)術(shù)造詣?，F(xiàn)任中國抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會常委兼秘書，中國鼻咽癌臨床分期委員會秘書。福建省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會副主任委員，福建省醫(yī)學(xué)會放射腫瘤學(xué)分會常委，福建省抗癌協(xié)會放射腫瘤學(xué)專業(yè)委員會委員。福建省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)帶頭人及后備人選。主持國家自然基金一項，并參與多項國際國內(nèi)多中心臨床研究。2010年獲福建省科技進步二等獎，福建省科協(xié)紫金科技創(chuàng)新獎。共同主編了常見惡性腫瘤診治進展叢書《鼻咽癌》，并參與了美國《鼻咽癌多學(xué)科診治》(Springer出版公司2009版)及其他多部鼻咽癌書籍的編寫。近年來發(fā)表論文10余篇，其中SCI論文4篇。

頭頸部鱗癌根治術(shù)后的輔助治療在整個治療中占有重要地位。早期N+患者可接受根治手術(shù)后的輔助放療；同步放化療則是局部晚期頭頸鱗癌患者術(shù)后輔助的標準治療模式。聯(lián)合治療能有效提高腫瘤的局部控制率和患者的無病生存率及總生存率，但聯(lián)合治療所導(dǎo)致的急慢性不良反應(yīng)亦不容忽視。調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)較三維適型放療更為精確和適形，但是否可能增加治療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險仍需進一步研究。分子靶向治療(如西妥昔單抗、尼妥珠單抗)聯(lián)合放射治療雖可提高局部晚期頭頸部鱗癌根治后的療效，但其聯(lián)合放療的治療策略在術(shù)后輔助治療上的應(yīng)用，尚無設(shè)計良好的臨床研究結(jié)果的支持。人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)與頭頸部鱗癌的預(yù)后及治療的相關(guān)性，及其對治療選擇的指導(dǎo)作用，則有待進一步研究。

頭頸鱗癌；術(shù)后；同步放化療；調(diào)強放射治療

頭頸部腫瘤占全身惡性腫瘤的6%，是全球范圍內(nèi)第6大常見的惡性腫瘤，每年全球新發(fā)生頭頸部腫瘤病例約65萬，每年有35萬患者死于頭頸部腫瘤［1］。頭頸鱗癌(squamous cell carcinoma of head and neck)是最常見的頭頸部惡性腫瘤，其治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療及生物治療等。早期頭頸鱗癌單純手術(shù)或放療均可取得較好的療效。然而，近60%的頭頸部鱗癌患者在確診時已屬局部晚期(Ⅲ、Ⅳ期)［2］，腫瘤侵及范圍廣。單純手術(shù)或放療皆無法達到有效控制腫瘤的目的。局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是頭頸部鱗癌患者治療失敗的主要原因。對于可手術(shù)的頭頸鱗癌患者，術(shù)后輔助放療、聯(lián)合放化療及放療和靶向治療的聯(lián)合使用可有效根除術(shù)后腫瘤微小殘留灶，提高患者的無病生存率及總生存率。本研究對近年來報道的頭頸部鱗癌根治性手術(shù)后的輔助治療進行總結(jié)，為臨床治療提供借鑒。

1 早期頭頸部鱗癌的術(shù)后輔助治療

早期頭頸鱗癌指臨床分期為Ⅰ～Ⅱ(T1-2N0-1)腫瘤，單純手術(shù)或放療可取得根治的效果。對于完成手術(shù)根治術(shù)的早期頭頸鱗癌患者，術(shù)后是否應(yīng)給予輔助治療，目前尚無定論。中國臺灣的Chen等［3］對比分析了59例T1-2N1期舌癌患者，所有患者均接受廣泛的腫瘤切除且安全邊界達1.5～2 cm，根據(jù)患者頸部情況行選擇性(Ⅰ～Ⅲ)或根治性(Ⅰ～Ⅴ)區(qū)淋巴結(jié)清掃?；颊咧械?8例接受了術(shù)后放療，結(jié)果顯示，術(shù)后放療組與單純手術(shù)組5年的無病生存率分別為81.2%和53.0%(P=0.03)，患者的5年總生存率分別為77.0%和70.5%(P=0.36)，僅接受手術(shù)治療的患者約1/3發(fā)生局部區(qū)域復(fù)發(fā)。因該研究結(jié)果提示術(shù)后放療可以有效提高患者無病生存率，作者進一步將31例單純手術(shù)的T1-2N1期患者與195例T1-2N0期單純手術(shù)的患者對比，發(fā)現(xiàn)5年無病生存率分別為53.0%和75.9%(P=0.019)。Shrime等［4］報道了T1-2N0-1期口腔癌術(shù)后輔助治療，結(jié)果顯示與單純手術(shù)相比較，術(shù)后加用輔助放療提高了患者的5年總生存率(54.2% vs 41.4%，P＜0.001)，特別是對于T2期患者優(yōu)勢尤為明顯(48.8% vs 32.5%，P＜0.001)。然而，術(shù)后放療對于T1期患者的預(yù)后并無助益(63.4% vs 56.5%，P=0.25)。對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期患者，即使臨床僅見1個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可能預(yù)示著腫瘤的侵襲性大為增加，使得局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的概率增加。對于N＋患者，術(shù)后加用輔助放療可能可提高局部區(qū)域控制率和無病生存率。然而，Crean等［5］發(fā)表的研究結(jié)果提示，術(shù)后放療不能提高所有N1患者的局部區(qū)域控制率，僅在N≥2患者中優(yōu)勢明顯。

綜上所述，早期頭頸鱗癌患者采用單純手術(shù)即可獲良好的療效，特別是T1N0期的患者，術(shù)后加用放化療并無明顯的治療獲益，因此應(yīng)該嚴格權(quán)衡輔助治療的利弊。目前不建議早期患者術(shù)后行放療或放化療聯(lián)合治療。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是早期患者術(shù)后的獨立預(yù)后因素，可考慮術(shù)后放療，但對N1患者是否應(yīng)常規(guī)建議輔助放療或放化療，則需前瞻性研究結(jié)果的進一步支持。

2 局部晚期頭頸鱗癌術(shù)后輔助治療

局部晚期頭頸部鱗癌因侵及范圍廣，單純手術(shù)后易發(fā)生局部或區(qū)域性復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致治療失敗。手術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的因素包括：原發(fā)腫瘤分期為pT3或pT4、淋巴結(jié)分期為N2或N3、部分pT2N0-1患者，Ⅳ區(qū)或Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍神經(jīng)侵犯、血管內(nèi)癌栓、切緣陽性等，對于這類患者應(yīng)考慮給予術(shù)后輔助治療。

術(shù)后的輔助治療在局部晚期頭頸鱗癌患者的整個治療中占有舉足輕重的地位。放療、化療、靶向治療、生物治療等可單獨或聯(lián)合運用于頭頸鱗癌術(shù)后的輔助治療。根據(jù)患者腫瘤部位、組織病理學(xué)表型、分子免疫學(xué)標記及不良預(yù)后因素等制定合理的聯(lián)合治療方案，才能達到提高臨床療效的目的。

2.1 根治性術(shù)后的輔助放療

放療是繼手術(shù)之后第2大腫瘤治療手段，60%～70%的腫瘤患者需要接受放療。術(shù)后放療不影響手術(shù)的實施，一般不增加手術(shù)并發(fā)癥，并可以有效去除手術(shù)殘留的微小病灶。手術(shù)及病理檢查直觀提供的腫瘤大小、位置和周圍比鄰器官浸潤的具體情況，對精確放療的靶區(qū)設(shè)定起到了重要的指導(dǎo)作用。多項研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療能改善局部晚期頭頸鱗癌患者的療效，減少局部區(qū)域復(fù)發(fā)的概率。然而，術(shù)后放療這一治療策略同樣存在不足。比如，手術(shù)破壞了局部組織的血供，導(dǎo)致乏氧細胞產(chǎn)生，殘存的腫瘤細胞可能對放療產(chǎn)生抵抗。此外，部分患者體質(zhì)較差，術(shù)后恢復(fù)緩慢，可導(dǎo)致延緩放療進行。術(shù)后腫瘤細胞加速再增殖也可導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。Hinerman等［6］報道了影響術(shù)后放療的預(yù)后因素，顯示5年的腫瘤局控率分別為Ⅰ期100%、Ⅱ期84%、Ⅲ期78%、Ⅳ期66%，局部區(qū)域性復(fù)發(fā)概率達24%。多因素分析顯示，局部區(qū)域控制率與切緣陽性、血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)外侵犯及T分期密切相關(guān)?？梢妼τ陬^頸鱗癌術(shù)后存在不良預(yù)后因素的患者，應(yīng)考慮針對局部區(qū)域性復(fù)發(fā)的輔助放療。Rodrigo等［7］完成的一項小型單中心臨床研究中，51例臨床Ⅲ～Ⅳ期頭頸鱗癌患者被納入研究，這些患者均為切緣陰性且無淋巴結(jié)包膜侵犯，其中21例接受手術(shù)后放療，其余僅單純手術(shù)治療。結(jié)果顯示，兩組患者的5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和5年疾病相關(guān)生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這項術(shù)后輔助放療的研究結(jié)果，未提示術(shù)后放療可提高患者局部區(qū)域控制率，尤其是手術(shù)較為徹底且頸淋巴結(jié)胞膜完整的患者。然而，因該研究的樣本量較小，其結(jié)果是否具指導(dǎo)意義尚需進一步論證。一項包括了8 795例N+頭頸部鱗癌患者的研究中［8］，84%的患者接受了術(shù)后輔助放療。隨訪4.3年后單因素分析顯示，術(shù)后輔助放療提高了患者的5年總生存率(43.2% vs 33.4%，P＜0.001)和腫瘤相關(guān)生存率(50.9% vs 42.1%)。多因素分析顯示，術(shù)后輔助放療是提高生存的重要因素(HR=0.78，95%CI：0.71～0.86，P＜0.001)。因此作者得出結(jié)論，對于頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期頭頸鱗癌患者，術(shù)后輔助放療使5年腫瘤相關(guān)生存率和總生存率提高10%。由此可見，對于存在不良預(yù)后因素的患者應(yīng)積極建議術(shù)后輔助放療。而對于切緣陰性或無淋巴結(jié)包膜侵犯的局部晚期患者，仍需進行更大樣本的臨床隨機對照試驗研究。

術(shù)后放療也會導(dǎo)致與放療劑量相關(guān)的急性和晚期不良反應(yīng)。2001年美國學(xué)者發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，一部分患者術(shù)后放療采用低劑量(57.6 Gy，＞6.5周完成)，另一部分患者采用高劑量(63 Gy，＞5周)后，黏膜炎的發(fā)生率在低劑量及高劑量組分別為5%和47%，鼻飼管使用者分別為12%和39%［9］。此外，5年隨訪結(jié)果中Ⅲ度或Ⅳ度晚期不良反應(yīng)(如潰瘍、軟組織壞死、纖維化、吞咽困難、瘺和骨頭壞死等)發(fā)生率分別達17%和38%。因此，術(shù)后放療應(yīng)采用適當(dāng)?shù)膭┝?，術(shù)后放療高危區(qū)域照射劑量根據(jù)手術(shù)切緣的病理結(jié)果，推薦60～66 Gy/30～33次，照射在6～7周完成。

2.2 術(shù)后的同步放化療

術(shù)后放療雖可提高局部晚期頭頸鱗癌的療效，患者的5年無病生存率仍低于50%。大量臨床研究結(jié)果證明，同步放化療可更有效地提高患者的局部及區(qū)域控制率，從而提高患者的無病生存率。放療的同時給予化療能有效降低腫瘤細胞亞群出現(xiàn)的概率，同時化療亦具放射增敏作用，提高放療的強度和殺滅效應(yīng)。術(shù)后同步放化療是提高患者療效的重要措施，2004年美國《新英格蘭雜志》發(fā)表的RTOG 9501［10］和EORTC22931［11］研究結(jié)果，確立了可手術(shù)的局部晚期頭頸部鱗癌患者，術(shù)后同步放化療作為輔助治療的Ⅰ類證據(jù)。這兩個分別由美國和歐洲學(xué)者完成的多中心研究，明確了對局部進展期頭頸鱗癌術(shù)后給予同步放化療較術(shù)后單一放療，更能提高局部區(qū)域控制率及無病生存率。近年也有大量關(guān)于局部進展期頭頸鱗癌術(shù)后同步放化療的研究。2009年由Pignon等［12］發(fā)表的薈萃分析，納入了87個前瞻性隨機分組研究的16 485例患者，其中有50個同步放化療研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與單一局部治療相比，晚期頭頸鱗癌完成放化療綜合治療后，5年絕對生存獲益可達4.5%，5年絕對生存獲益可達6.5%，局部區(qū)域控制獲益9.3%，遠處轉(zhuǎn)移率獲益2.5%。在同步放化療的方案中又以含順鉑的方案療效好。2011年Blanchard等［13］發(fā)表的薈萃分析進一步證明了同步放化療在不同部位腫瘤的獲益情況。87個前瞻性試驗納入研究了16 192例患者，結(jié)果顯示所有的頭頸鱗癌均能獲益，5年絕對生存獲益分別為：口腔癌8.9%，口咽癌8.1%，喉癌5.4%，下咽癌4%。由此可見，術(shù)后同步放化療可有效提高患者的生存率。美國NCCN指南推薦對于淋巴結(jié)包膜侵犯或切緣陽性的患者，應(yīng)在術(shù)后6周內(nèi)行根治性放療，并同期聯(lián)合順鉑單藥治療(100 mg/m2，每3周1次)。2012年Cooper等［14］進一步報道了RTOG9501研究隨訪9.4年后的結(jié)果，雖然所有入組患者的預(yù)后并無生存上的差異，但亞組分析則顯示，存在手術(shù)切緣陽性或淋巴結(jié)包膜外侵犯的患者，同步放化療仍可提高患者的局部區(qū)域控制率及無病生存率。因此，目前對于局部晚期頭頸鱗癌患者，術(shù)后同步放化療仍是標準治療模式。

盡管同步放化療能夠提高局部晚期頭頸鱗癌患者的局控率及無病生存率，但不良反應(yīng)及正常組織的急性和晚期損傷也相應(yīng)增加。常見的急性不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、黏膜炎、吞咽困難、放射性皮炎等。Bernier等［15］發(fā)表的研究結(jié)果顯示，同步放化療明顯增加治療的急性和晚期不良反應(yīng)，且相關(guān)死亡率＞10%。嚴重的急性不良反應(yīng)常常影響了患者的依從性和耐受性，進而影響到患者能否接受原計劃的治療劑量而獲得預(yù)期療效。因此，進一步研究放療新技術(shù)及新型化療藥物尤為重要。

2.3 調(diào)強放射治療的利弊

調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是在適形放療的基礎(chǔ)上，自上世紀90年代開始應(yīng)用于臨床的一種全新的三維放射治療技術(shù)，是放射技術(shù)、放射物理、醫(yī)學(xué)影像和計算機技術(shù)緊密結(jié)合的產(chǎn)物。IMRT在保證腫瘤靶區(qū)得到高劑量照射的同時，使原發(fā)灶周圍危及器官得到有效的保護。1994年在美國首先開始應(yīng)用IMRT技術(shù)治療惡性腫瘤［16］。與常規(guī)放療相比，IMRT明顯提高了治療增益比，因而被廣泛運用于頭頸鱗癌。Peponi等［17］分析的82例Ⅲ/Ⅳ期頭頸鱗癌患者中，69例采用了IMRT(±化療)，放療中位劑量為68.9 Gy，19例患者手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助IMRT(±化療)治療，放療中位劑量64.2 Gy。結(jié)果顯示，2年的Ⅲ度或Ⅳ度不良反應(yīng)為10%；隨訪5年后，Ⅲ度以上吞咽困難的患者僅有1例，而5年的局控率達75%，且未發(fā)現(xiàn)放射野內(nèi)復(fù)發(fā)者。這一結(jié)果提示，IMRT能有效保護局部晚期頭頸鱗癌患者的吞咽功能，且可有效提高局控率。

然而，近年來也有一些學(xué)者提出，IMRT有效提高局部晚期頭頸鱗癌患者的局部區(qū)域控制率，但對于術(shù)后輔助放療，選擇IMRT技術(shù)可能增加遠期局部區(qū)域復(fù)發(fā)危險。Chen等［18］發(fā)表的一項回顧性分析顯示，90例患者根治性術(shù)后予輔助IMRT放療，定義高危臨床靶區(qū)(CTV1)為手術(shù)瘤床區(qū)，再根據(jù)病理結(jié)果及相鄰重要組織器官邊緣擴展1～2 cm，照射60～66 Gy(分割量為1.8～2 Gy/d)后結(jié)果顯示，2年的局部區(qū)域控制率為80%，然而卻有11例患者發(fā)生照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，6例發(fā)生邊緣區(qū)復(fù)發(fā)(包括3例腮腺區(qū)復(fù)發(fā)，2例皮下復(fù)發(fā)，1例莖突后淋巴結(jié)復(fù)發(fā))。由于IMRT中為減輕皮膚放射反應(yīng)通常將皮膚作為敏感器官加以保護，結(jié)果潛在影響了腫瘤靶區(qū)的等劑量線包繞。迄今為止，IMRT治療的腫瘤計劃體積至皮膚表面的最佳距離尚不清楚，作者建議從3 mm縮小到1.5 mm。Turaka等［19］研究的176例局部晚期頭頸鱗癌患者中，71%接受根治性放療(劑量70 Gy)，29%患者術(shù)后輔助放療(劑量60～66 Gy)。結(jié)果顯示，14例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)(8例局部、3例區(qū)域、1例局部區(qū)域、2例遠處轉(zhuǎn)移)，其中8例局部復(fù)發(fā)均為術(shù)后輔助放療患者，5例在高危臨床靶區(qū)內(nèi)、3例在邊緣區(qū)。該研究的結(jié)論與Chen等作出的結(jié)論非常相似。

IMRT使放療劑量更加適形，減少靶區(qū)周圍重要器官組織的損傷，該放療技術(shù)顯示無可比擬的放療劑量分布的優(yōu)越性。但對于完成手術(shù)的患者，上述研究提示IMRT可能增加復(fù)發(fā)的危險。以下幾方面的因素可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的風(fēng)險：①術(shù)后IMRT治療的腫瘤臨床靶區(qū)的最佳勾畫方法目前尚無定論。一般情況下根據(jù)GTV范圍結(jié)合周圍組織結(jié)構(gòu)加上一定的擴邊產(chǎn)生CTV。然而，術(shù)后正常解剖結(jié)構(gòu)變異和手術(shù)床水腫，影響了CTV定義。而精確放療的前提是精確定義靶區(qū)，否則造成的靶區(qū)丟失可導(dǎo)致治療失敗。手術(shù)引起組織結(jié)構(gòu)改變，使得臨床高危區(qū)無法預(yù)測；②IMRT中針對亞臨床結(jié)構(gòu)尤其是頸淋巴區(qū)域的最佳靶區(qū)勾畫尚無定論。目前，RTOG、EORTC、DAHANCA、GORTEC和NCIC關(guān)于CTV的定義推薦Gregoir N0患者的定義方案，CTV包括術(shù)前影像檢查、體檢發(fā)現(xiàn)、內(nèi)窺鏡檢查、術(shù)中所見和病理檢查結(jié)果的整個腫瘤床。淋巴結(jié)受累者，CTV的莖突后間隙部分上界至顱底，同時包括同側(cè)淋巴結(jié)病理陽性的頸部Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ組。而Ⅰ、Ⅱb、Ⅴ則根據(jù)原發(fā)腫瘤的不同給予區(qū)別對待，比如口腔、口咽癌包括Ⅰ組，喉癌不包括Ⅰ組；③手術(shù)治療的患者可能存在巨大原發(fā)腫瘤，或是具較高復(fù)發(fā)風(fēng)險的口腔癌、下咽癌，在一定程度上增加了復(fù)發(fā)危險；④部分患者缺乏術(shù)前影像學(xué)記錄，這對于頭頸鱗癌術(shù)后IMRT所需要的準確定義靶區(qū)十分不利。IMRT必須借助結(jié)合腫瘤放療、影像、外科和病理科的多學(xué)科會診模式，達到準確定義靶區(qū)的目的。因此，術(shù)后輔助放療高復(fù)發(fā)影響因素仍需大量臨床研究。

3 靶向治療與放療或放化療聯(lián)合

隨著分子生物學(xué)及檢測技術(shù)的發(fā)展，95%頭頸鱗癌被檢測出表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)過度表達。一些研究表明，EGFR單抗與放療聯(lián)合使用，增強療敏感性，從而提高療效。2006年一項多中心臨床Ⅲ期研究對比分析頭頸鱗癌放療(+/-)西妥昔單抗(EGFR單抗)療效，入組424例，隨機分入單一高劑量放療組(213例)和高劑量放療聯(lián)合西妥昔單抗組(211例)。結(jié)果顯示與單純放療相比，采用西妥昔單抗同步放療3年局部控制率提高13%(P=0.005)，中位局部控制時間延長近10個月；5年總生存率提高9%(P=0.018)，中位生存期延長近20個月。除了痤瘡樣皮疹及少數(shù)過敏反應(yīng)外，未明顯增加放療的不良反應(yīng)。該研究的5年隨訪結(jié)果亞組分析顯示，聯(lián)合西妥昔單抗的患者中出現(xiàn)明顯痤瘡樣皮疹者(Ⅱ～Ⅳ度)總生存率顯著好于輕度或未出現(xiàn)皮疹者(0～Ⅰ度)，生存期分別為68.8個月和25.6個月(HR=0.49，95%CI：0.34～0.72，P=0.002)。因放療聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療使局部控制率、無進展生存率、總生存率和無遠處轉(zhuǎn)移生存率獲益［20］，故西妥昔單抗成為第一個被FDA批準常規(guī)運用于頭頸鱗癌的靶向藥物。頭頸部腫瘤EGFR表達率高的生物學(xué)特性，使其增加了一個治療手段。對于復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的頭頸鱗癌，化療聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療是NCCN推薦的一線治療方案。盡管如此，但該研究也存在一個缺陷，即將西妥昔單抗聯(lián)合放療與單純放療對比研究，而未與局部晚期頭頸鱗癌的標準治療模式相對比。而此后發(fā)表的數(shù)項臨床研究，均未能證實放化療同期使用西妥昔單抗對頭頸部鱗癌的預(yù)后有所助益。數(shù)項研究還因聯(lián)合治療的不良作用過高而提前中止。因此，需要更進一步對比分析放療聯(lián)合西妥昔單抗與放療聯(lián)合順鉑單藥化療的前瞻性試驗研究。對于放療與靶向藥物聯(lián)合用于術(shù)后輔助治療這一策略，也同樣需要隨機臨床研究結(jié)果的支持。

4 生物治療與放化療的聯(lián)合應(yīng)用

頭頸鱗癌特別是口咽部鱗狀細胞癌與高危型人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV，16、18等亞型)密切相關(guān)，HPV感染與吸煙及飲酒是頭頸鱗癌的3大致病因素。最近發(fā)表的部分研究結(jié)果表明，頭頸鱗癌HPV陽性者具有更好的臨床預(yù)后。Ang等［21］發(fā)表的一項回顧性研究顯示，323例局部晚期口咽鱗癌患者，63.8%呈HPV陽性者的3年總生存率為82.4%，而HPV呈陰性者的3年總生存率僅為57.1%。顯然，伴HPV感染的口咽癌患者預(yù)后較好，同時也是其獨立預(yù)后因素。Yokota等［22］發(fā)表的研究結(jié)果也得出同樣的結(jié)論，該文獻還提到可使用免疫組化的方法檢測P16水平，作為HPV陽性的標記。因此在臨床實踐中，可以檢測組織標本中P16水平，預(yù)測頭頸鱗癌患者的預(yù)后。然而，伴HPV感染對接受單純手術(shù)的患者卻無獲益。Cohen等［23］論證得出，HPV陽性或陰性的患者經(jīng)口機器人手術(shù)治療后，預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

對于HPV與頭頸鱗癌的關(guān)系需要進一步的研究，但目前發(fā)表的大部分研究結(jié)果已提示了兩者間密切的相關(guān)性。因此探索頭頸鱗癌相關(guān)的HPV病毒疫苗，尋找頭頸鱗癌新的治療模式，借以提高療效是未來研究發(fā)展的方向之一。

5 展望

綜上所述，局部晚期頭頸鱗癌患者根治術(shù)后的輔助治療可提高總生存率及局部區(qū)域的腫瘤控制率，減低復(fù)發(fā)率，并能改善生存質(zhì)量。隨著人們對患者的生存質(zhì)量的要求提高，頭頸鱗癌的手術(shù)范圍趨于縮小，最大限度保全器官功能及解剖完整性是必然趨勢。術(shù)后的輔助治療將更為普遍。我們期望放療技術(shù)進一步發(fā)展，同時放療靶區(qū)的勾畫更為準確，最大限度減少邊緣復(fù)發(fā)危險。術(shù)后輔助放療聯(lián)合靶向治療或生物治療的地位和方式則需要更進一步研究。

［1］ ARGIRIS A, KARAMOUZIS M V, RABEN D, et al. Head and neck cancer［J］. Lancet, 2008, 371(9625): 1695-1709.

［2］ BOURHIS J, OVERGAARD J, AUDRY H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a metaanalysis ［J］. Lancet, 2006, 368(9538): 843-854.

［3］ CHEN T C, WANG C T, KO J Y, et al. Postoperative radiotherapy for primary early oral tongue cancer with pathologic N1 neck［J］. Head Neck, 2010, 32(5): 555-561.

［4］ SHRIME M G, GULLANE P J, DAWSON L, et al. The impact of adjuvant radiotherapy on survival in T1-2N1 squamous cell carcinoma of the oral cavity［J］. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2010, 136(3): 225-228.

［5］ CREAN S J, HOFFMAN A, POTTS J, et al. Reduction of occult metastatic disease by extension of the supraomohyoid neck dissection to include level IV［J］. Head Neck, 2003, 25(9): 758-762.

［6］ HINERMAN R W, MENDENHALL W M, MORRIS C G, et al. Postoperative irradiation for squamous cell carcinoma of the oral cavity: 35-year experience［J］. Head Neck, 2004, 26(11): 984-994.

［7］ RODRIGO J P, MASEDA E, MALDONADO M, et al. Efficacy of postoperative radiation therapy for squamous cell carcinoma of the head and neck: results of a prospective randomised clinical trial［J］. Acta Otorrinolaringol Esp, 2004, 55: 415-419.

［8］ LAVAF A, GENDEN E M, CESARETTI J A, et al. Adjuvant radiotherapy improves overall survival for patients with lymph node positive head and neck squamous cell carcinoma［J］. Cancer, 2008, 112: 535.

［9］ ANG K K, TROTTI A, BROWN B W, et al. Randomized trial addressing risk features and time factors of surgery plus radiotherapy in advanced headandneck cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 51: 571.

［10］ COOPER J S, PAJAK T F, FORASTIERE A A, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck［J］. N Engl J Med, 2004, 350(19): 1937-1944.

［11］ BERNIER J, DOMENGE C, OZSAHIN M, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer［J］. N Engl J Med, 2004, 350(19): 1945-1952.

［12］ PIGNON J P, LE MAITRE A, MAILLARD E, et al. Metaanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACHNC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients［J］. Radiother Oncol, 2009, 92(1): 4-14.

［13］ BLANCHARD P, BAUJAT B, HOLOSTENCO V, et al. Metaanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACHNC): a comprehensive analysis by tumour site［J］. Radiother Oncol, 2011, 100(1): 33-40

［14］ COOPER J S, ZHANG Q, PAJAK T F, et al. Long-term follow-up of the RTOG 9501/intergroup phase III trial: postoperative concurrent radiation therapy and chemotherapy in high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 84(5): 1198-1205.

［15］ BERNIER J, COOPER J S, PAJAK T F, et al. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (#9501)［J］. Head Neck, 2005, 27(10): 843-850.

［16］ WOO S Y, SANDERS M, GRANT W, et al. Does the "Peacock" really have anything to do with radiation therapy?［J］. Int J Rad Oncol Biol Phys, 1994, 29(1): 213-214.

［17］ PEPONI E, GLANZMANN C, WILLI B, et al. Dysphagia in head and neck cancer patients following intensity modulated radiotherapy (IMRT)［J］. Radiat Oncol, 2011, 6: 1.

［18］ CHEN A M, FARWELL D G, LUU Q, et al. Marginal misses after postoperative intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 80(5): 1423-1429.

［19］ TURAKA A, LI T, SHARMA N K, et al. Increased recurrences using intensity-modulated radiation therapy in the postoperative setting［J］. Am J Clin Oncol, 2010, 33(6): 599-603.

［20］ BONNER J A, HARARI P M, GIRALT J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck［J］. N Engl J Med, 2006, 354(6): 567-578.

［21］ ANG K K, HARRIS J, WHEELER R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngea cancer ［J］. N Engl J Med, 2010, 363(1): 24-35.

［22］ YOKOTA T, ONITSUKA T, KUSAFUKA K, et al. Is postoperative adjuvant chemoradiotherapy necessary for highrisk oropharyngeal squamous cell carcinoma?［J］. Int J Clin Oncol, 2013. ［Epub ahead of print］

［23］ COHEN M A, WEINSTEIN G S, O’MALLEY B W J R, et al. Transoral robotic surgery and human papillomavirus status: Oncologic results［J］. Head Neck, 2011, 33(4): 573-580.

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Adjuvant treatment for squamous cell carcinoma of head and neck after definitive surgery

WEN Jiang-mei, LIN Shao-jun (Department of Radiotherapy, Fujian Provincial Tumor Hospital, Fujian Medical University Teaching Hospital, Fuzhou Fujian 350014, China)

LIN Shao-jun E-mail: linshaojun@yeah.net

Adjuvant treatment after definitive surgery is an integral part of the management of locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). Earlier stage HNSCC with N+disease may require adjuvant radiotherapy, while locoregionally advanced disease requires postoperative chemoradiation therapy for eradicating subclinical residual disease. Tri-modality with surgery followed by concurrent chemoradiation can improve the local control, disease free survival, and overall survival rates in patients with advanced HNSCC as compare to surgery or surgery plus radiation. However, treatment induced adverse-effects should be addressed when deciding on the treatment options. Molecular targeted therapy is a new treatment modality and its efficacy when used in concurrentwith radiation as a definitive treatment has been suggested. However, adjuvant use of radiation and targeted therapy requires further investigation before it can be recommended routinely in clinical practice. The association between HPV and HNSCC, as well as the clinical implication of such association require further study as well.

Squamous cell carcinoma of head and neck; Post operation; Concurrent chemoradiotherapy; Intensity modulated radiation therapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.004

R739.91

A

1007-3639(2013)12-0954-07

2013-12-01）

林少俊 E-mail:linshaojun@yeah.net