復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

晚期卵巢癌(ⅢC/Ⅳ期)術(shù)后3步化療法—附15例分析

蔡樹(shù)模 湯潔 黃嘯 黃曉煒 劉素萍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：卵巢上皮癌確診時(shí)約70%以上屬晚期，目前ⅢC、Ⅳ期卵巢癌術(shù)后經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)化療后，其5年無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)約10%，本研究根據(jù)卵巢癌的特點(diǎn)，參考腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和腫瘤藥理學(xué)的原理，設(shè)計(jì)3步化療法，以期提高ⅢC、Ⅳ期卵巢癌患者5年DFS。方法：研究組(A組，n=15)給予3步化療法(紫杉醇+卡鉑，每3周給藥1次，共6～8個(gè)周期；依托泊甙+環(huán)磷酰胺，每4周給藥1次，共6個(gè)周期；卡鉑+環(huán)磷酰胺，每8周給藥1次，共6個(gè)周期)治療，對(duì)照組(B組，n=51)回顧分析2007年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科收治的ⅢC、Ⅳ期卵巢癌經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療獲臨床緩解的患者(紫杉醇+卡鉑，每3周給藥1次，共6～8個(gè)周期)，比較2組5年DFS。結(jié)果：A組5年DFS為80%(12/15)，B組為5.9%(3/51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論：對(duì)ⅢC、Ⅳ期卵巢癌在滿意細(xì)胞減滅術(shù)后，采用3步化療法能提高5年DFS。該方案療效好，不良反應(yīng)輕，治療費(fèi)用低，值得進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。

卵巢癌；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；化療

卵巢癌確診時(shí)約70%以上屬晚期，其死亡率位居?jì)D科惡性腫瘤的第1位。盡管經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療(腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+紫杉醇鉑類聯(lián)合化療)絕大多數(shù)可獲得緩解，但80%以上會(huì)復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期以來(lái)晚期卵巢癌(ⅢC/Ⅳ期)的5年總生存率徘徊在30%，無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)約為10%。Vergote等［1］報(bào)道，國(guó)際婦癌協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)ⅢC/Ⅳ期卵巢癌不論用新輔助化療再手術(shù)或直接手術(shù)再常規(guī)化療，2組患者的總體生存期接近(29個(gè)月 vs 30個(gè)月)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)均為12個(gè)月。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外經(jīng)過(guò)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(維持治療或鞏固治療)雖有一定進(jìn)展，但未能提高5年DFS。Markman等［2］報(bào)道的結(jié)果顯示，患者接受手術(shù)+紫杉醇卡鉑(TC)標(biāo)準(zhǔn)化療后，再接受每4周1次紫杉醇維持治療12個(gè)月，比維持治療3個(gè)月的患者其PFS僅延長(zhǎng)7個(gè)月。Burger等［3］報(bào)道的GOG-0218研究顯示與晚期卵巢癌術(shù)后(TC)標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，化療聯(lián)合貝伐單抗后，繼續(xù)給與貝伐珠單抗維持治療，PFS延長(zhǎng)4個(gè)月(14.1個(gè)月 vs 10.3個(gè)月)。Kristensen等［4］的ICON7研究也得出相似結(jié)果，PFS延長(zhǎng)2.4個(gè)月，但均未提高5年DFS。本研究根據(jù)卵巢癌的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)術(shù)后3步化療法，旨在提高晚期卵巢癌(ⅢC/Ⅳ期)5年DFS，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1一般資料

2004年6月—2008年10月，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科共收治15例ⅢC/Ⅳ期卵巢癌患者做術(shù)后化療(A組)，術(shù)后一線化療均獲臨床緩解，中位年齡53(46～60)歲，病理類型漿液性腺癌7例，內(nèi)膜樣腺癌4例，低分化腺癌3例，腺癌1例。FIGO分期ⅢC期12例，Ⅳ期3例，其中術(shù)前新輔助化療2例，術(shù)后腹腔化療6例(表1)。

同時(shí)回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科2007年1～12月收治ⅢC/Ⅳ期卵巢癌患者作為對(duì)照組，經(jīng)術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療獲臨床緩解51例(B組)，中位年齡56(29～77)歲。病理類型漿液性腺癌31例，內(nèi)膜樣腺癌1例，低分化腺癌13例，腺癌6例。FIGO分期ⅢC期47例，Ⅳ期4例，其中術(shù)前新輔助化療1例，術(shù)后腹腔化療16例(表1)。

1.2 治療方法

A組根據(jù)卵巢癌的特點(diǎn)，參考腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和腫瘤藥理學(xué)的原理設(shè)計(jì)3步化療法：第1步化療(標(biāo)準(zhǔn)一線化療)紫杉醇175 mg/m2+CBP(AUC 5～6)，第1天，每3周給藥1次，共6～8個(gè)周期。第2步化療(針對(duì)TC耐藥細(xì)胞)VP16 100 mg+CTX 400 mg，第1～3天，每4周給藥1次，共6個(gè)周期。第3步化療(針對(duì)G0細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期)CBP(AUC 5)，第1天+ CTX 600 mg，第1～2天，每8周給藥1次，共6個(gè)周期。

B組采用標(biāo)準(zhǔn)一線化療紫杉醇175 mg/m2+CBP(AUC 5～6)第1天，每3周給藥1次，共6～8個(gè)周期。治療結(jié)束后，每2～3個(gè)月隨訪1次，比較2組5年DFS的差異。

表 1 A、B組臨床資料Tab. 1 Characteristics of group A and B

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 5年DFS

2組定期隨訪均在5年以上，A組5年DFS為80%(12/15)，12例患者健康狀況良好，均能勞動(dòng)，隨訪至2013年9月，均無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)病生存5年以上者12例，6年9例，7年6例，8年5例，9年3例。B組5年DFS為5.9%(3/51)。

2.2 5年復(fù)發(fā)率

A組5年復(fù)發(fā)率為20%(3/15)。A組3例復(fù)發(fā)患者中，1例病理為雙卵巢低分化腺癌，術(shù)中見(jiàn)腹水4 000 mL，大網(wǎng)膜、盆底腹膜、腸系膜、肝膈面、結(jié)腸旁溝均有大小不等腫瘤結(jié)節(jié)，子宮直腸窩腫瘤5 cm，肝右葉膈面腫瘤直徑4 cm，腫瘤浸潤(rùn)至肝實(shí)質(zhì)，肝左右葉間可及直徑3 cm腫塊，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)3/4見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，術(shù)后腹腔化療3次及3步化療法，以后定期隨訪。術(shù)后46個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝腎隱窩處有一腫塊，遂作局部切除，病理診斷證實(shí)為右肝轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，術(shù)中未見(jiàn)其他部位轉(zhuǎn)移灶。該患者現(xiàn)仍在治療中。另兩例Ⅲc期復(fù)發(fā)患者，手術(shù)及一線化療均在外院進(jìn)行，手術(shù)徹底性及化療情況均不詳，來(lái)本院做第2、3步化療。隨訪中2例均為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例初次手術(shù)時(shí)均未作腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，PFS分別為36和24個(gè)月，現(xiàn)帶瘤生存。B組5年復(fù)發(fā)率達(dá)94.1%，絕大多數(shù)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。

2.3 不良反應(yīng)

A組第2、3步化療由于血象、胃腸反應(yīng)均較輕，患者都能耐受。15例患者中僅1例在第2步化療中出現(xiàn)肝損傷，經(jīng)治療恢復(fù)后再完成第3步化療。

2.4 病例介紹

陸xx，59歲，卵巢癌Ⅳ期入院，CT示兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般情況較差。于2006年9月在本院手術(shù)(全子宮雙附件+大網(wǎng)膜+闌尾+腸壁腫瘤切除術(shù)，未作淋巴結(jié)清掃)，術(shù)后病理為左卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌Ⅲ級(jí)，多處血管內(nèi)見(jiàn)癌栓，腫瘤浸潤(rùn)左輸卵管及左宮旁組織，子宮漿膜下肌壁內(nèi)見(jiàn)癌浸潤(rùn)，腸壁轉(zhuǎn)移性腫瘤為纖維結(jié)締組織中見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。術(shù)后腹腔化療3次(DDP+VP16)，隨即采用3步化療法。術(shù)后一線化療(TC)8個(gè)療程后，兩肺轉(zhuǎn)移灶全部消失，CA125降至正常范圍，繼續(xù)進(jìn)行第2、3步化療，于2008年8月結(jié)束治療。后每2個(gè)月定期隨訪，末次隨訪日期2013年9月，檢查結(jié)果：血清CA125、HE4正常范圍，胸部CT、腹部CT、盆腔MRI及臨床檢查均無(wú)復(fù)發(fā)征象，至今已無(wú)病生存7年(圖1)。

圖 1 1例患者治療前后的肺部CT圖像Fig. 1 The lung CT image of 1 case before and after treatment

3 討 論

目前晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后以紫杉醇鉑類為主的聯(lián)合化療，有效率可達(dá)70%～80%。然而獲完全緩解的病例，有80%會(huì)復(fù)發(fā)。為了提高療效，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者曾在TC方案一線化療后采用多種鞏固化療或維持治療，均未獲得滿意結(jié)果。近年來(lái)合并應(yīng)用貝伐單抗雖提高了無(wú)病生存期，但未能提高總體生存率［5-7］。早年我們?cè)谝痪€化療后采用與一線化療不同作用機(jī)制的藥物作維持治療，結(jié)果顯示提高了3年DFS(75% vs 28.6%)，也提高了3年總生存率(83.6% vs 29.8%)［8］。雖然多數(shù)病例最終難免復(fù)發(fā)，但從中得到了啟發(fā)。

滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(殘癌＜1 cm)是取得治療成功的基礎(chǔ)。眾所周知，化療的療效與腫瘤的大小密切相關(guān)。實(shí)踐證明初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到顯微水平的患者有最好的療效。Hoskins等［9］報(bào)道348例Ⅲ期卵巢癌患者，經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)殘余病灶＜1 cm組中，微殘留病灶患者的5年生存率為60%，高于肉眼可見(jiàn)＜1 cm癌組的35%。Chi等［10］分析465例患者，無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶患者的總體中位生存率高于肉眼可見(jiàn)殘余灶1～5 mm的患者(106個(gè)月 vs 66個(gè)月)，且殘余灶的數(shù)量也會(huì)影響其預(yù)后。本研究A組患者中，雖有2例殘癌＞2 cm的患者，經(jīng)3步化療后也獲無(wú)病生存5年以上。殘癌越小，療效越好，因此在病情允許的情況下，應(yīng)爭(zhēng)取做滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，達(dá)不到要求的可在新輔助化療后再做滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，為以后化療創(chuàng)造良好條件。

手術(shù)后的一線化療(第一步化療采用TC方案6～8個(gè)療程)力求做到正規(guī)、及時(shí)、足量，但需個(gè)體化，否則容易產(chǎn)生耐藥或得不到完全緩解而失去治愈機(jī)會(huì)。曹澤毅等［11］對(duì)959例1年內(nèi)未控或復(fù)發(fā)的卵巢癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示55.47%是因用藥劑量不足或不及時(shí)造成的，足以證明規(guī)范化療的重要性。

晚期卵巢癌(Ⅲc/Ⅳ期)術(shù)后經(jīng)TC標(biāo)準(zhǔn)一線化療得到完全緩解的患者，約80%會(huì)復(fù)發(fā)，能得到長(zhǎng)期緩解者約10%，其原因?yàn)棰骳/Ⅳ期患者腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后仍有大量腫瘤細(xì)胞存在，一線化療后，敏感的腫瘤細(xì)胞被消滅，但體內(nèi)仍有殘存的細(xì)胞。實(shí)踐證明，應(yīng)用原方案做維持治療，只能延長(zhǎng)PFS數(shù)月，對(duì)OS并無(wú)幫助。因而第2步化療采用與紫杉醇、鉑類不同作用機(jī)制的非鉑類有效藥物VP16和CTX作維持治療，其目的為：①兩者與TC抗癌機(jī)制不同，能繼續(xù)消滅殘存耐藥細(xì)胞；②減少6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性；③停用紫杉醇、鉑類藥物6個(gè)月為進(jìn)一步再用鉑類藥物做準(zhǔn)備；④兩藥既有抗癌作用，不良反應(yīng)又輕，患者容易耐受。在此期間，若能加強(qiáng)扶正治療，機(jī)體更能得以迅速恢復(fù)。

第3步化療的目的是針對(duì)殘存的不斷進(jìn)入細(xì)胞增殖周期的G0期癌細(xì)胞，也是卵巢癌治療后復(fù)發(fā)最常見(jiàn)的原因，因而需要定時(shí)給予多個(gè)療程的化療來(lái)進(jìn)一步消滅這些癌細(xì)胞。由于此時(shí)患者已停用鉑類藥物6個(gè)月，即便是對(duì)鉑類耐藥的癌細(xì)胞，因耐藥性并不穩(wěn)定，隨著時(shí)間的推移，耐藥性會(huì)逐漸消失。臨床上常見(jiàn)停用鉑類6個(gè)月以上的復(fù)發(fā)患者再用鉑類藥往往有效，此時(shí)的化療療程間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)，但須反復(fù)多次。本研究第3步化療采用鉑類和環(huán)磷酰胺(CP方案)，也可應(yīng)用CAP方案，8周為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。由于不良反應(yīng)輕，療程間隔長(zhǎng)，患者均能耐受。3步化療法的總時(shí)間，即術(shù)后化療須持續(xù)2年。此方案僅適用于Ⅲc/Ⅳ期患者。

本研究A組的5年DFS為80%，與對(duì)照組5.9%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于本研究樣本數(shù)較少，有待今后大樣本臨床研究加以證實(shí)。

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Three-step chemotherapy after primary debulking surgery in 15 patients with stage Ⅲc or Ⅳovarian cancer

CAI Shu-mo, TANG Jie, HUANG Xiao, HUANG Xiao-wei, LIU Su-ping (Department of Gynecologic Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College Fudan University, Shanghai 200032, China)

CAI Shu-mo E-mail: Rt3cai56@163.com

Background and purpose: More than 70 percent of ovarian cancer patients were diagnosed in the advanced stage. Currently the 5-year disease free survival (DFS) of stage ⅢC-Ⅳ ovarian cancer patients wsa about 10 percent after first line chemotherapy. This study aimed to improve the 5-year DFS by three-step chemotherapy according to the mechanisms of ovarian cancer biological characteristics, cytodynamics and pharmacology. Methods: In arm A, the patients

three-step chemotherapy after primary debulking surgery, step one with paclitaxel plus carboplatin (TC regimen), every 3 weeks for 6 to 8 cycles; step two with etoposide plus cyclophosphamide, every 4 weeks for 6 cycles; step three wit carboplatin plus cyclophosphamide every eight weeks for six cycles. In control arm B, we retrospectively analysed 51 cases with ⅢC-Ⅳ stage ovarian cancer, who had completely response after standard chemotherapy with six to eight cycles of TC after primary surgery during 2007. We compared the 5-year DFS between the two arms. Results: The 5-year DFS of 15 cases in arm A was 80%(12/15), which was significantly higher than that of arm B (5.9%, 3/51, P＜0.01). Conclusion: The three-step chemotherapy after optimal debulking surgery in stageⅢC-Ⅳ can improve the 5-year DFS. This regimen is high efficacy, mild side-effect witn low cost, which deserves further exploration.

Ovarian cancer; Cytoreductive surgery; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.008

R737.31

A

1007-3639(2013)12-0980-04

2013-09-18

2013-11-10）

蔡樹(shù)模 E-mail:Rt3cai56@163.com