唐慧敏 黃少磊 張少恩 劉彥民

金雙歧治療小兒急性腹瀉的Meta分析

唐慧敏 黃少磊 張少恩 劉彥民

目的系統(tǒng)評價(jià)金雙歧治療小兒急性腹瀉的療效。方法按照系統(tǒng)評價(jià)的要求全面檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Scopus數(shù)據(jù)庫，以RevMan 5.2和Stata11進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共檢索到157篇中文文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn) 31篇，共計(jì) 3959例患者。金雙歧治療小兒急性腹瀉有效率高于對照組（OR=5.15，95%CI：[3.48，7.60]），腹瀉病程（MD=-1.24，95%CI：[-1.70，-0.77]）和住院時(shí)間（MD=-1.70，95%CI：[-2.51，-0.89]）短于對照組。結(jié)論金雙歧治療小兒急性腹瀉安全，療效好，且預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉上療效顯著。

金雙歧；雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片；急性腹瀉；抗生素相關(guān)性腹瀉；輪狀病毒；Meta分析

急性腹瀉是指病程在2周內(nèi)的腹瀉，大多是由于細(xì)菌感染、病毒感染或抗生素濫用或使用不當(dāng)引起的。國內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證明益生菌在保護(hù)腸道菌群、恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡方面發(fā)揮著積極的作用[1-2]。1992年微生態(tài)療法就已寫入《中國腹瀉病診斷治療方案》[3]。金雙歧（通用名：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片）自1996年上市以來廣泛用于各種腹瀉的治療，但罕有對金雙歧在小兒急性腹瀉方面療效的系統(tǒng)性評價(jià)，因此，本研究全面檢索國內(nèi)公開發(fā)表的文獻(xiàn)并進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià)，對其治療小兒急性腹瀉的臨床療效進(jìn)行薈萃分析，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1 研究設(shè)計(jì)

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索已公開發(fā)表的有關(guān)金雙歧治療急性腹瀉的臨床研究文獻(xiàn)。檢索范圍：CNKI數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Scopus數(shù)據(jù)庫。以關(guān)鍵詞“金雙歧、雙歧桿菌、內(nèi)蒙古雙奇、腹瀉、急性腹瀉、輪狀病毒腸炎、痢疾、抗生素相關(guān)性腹瀉、秋季腹瀉”等不同組合檢索。檢索時(shí)間為建庫開始至2013年7月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②隨機(jī)對照試驗(yàn)或臨床對照試驗(yàn)；③研究對象：嬰幼兒且病征為急性腹瀉、輪狀病毒引起的腹瀉、抗生素后腹瀉、細(xì)菌性痢疾，但不包括腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎；④試驗(yàn)組為金雙歧單獨(dú)用藥，對照組為安慰劑或空白、抗生素、抗病毒藥物、蒙脫石散、黃連素、胃蛋白酶合劑等其它治療腹瀉藥物，但不包括其它益生菌藥物；⑤療效指標(biāo)：有效率、腹瀉病程、住院時(shí)間；⑥兩組基線數(shù)據(jù)可比，診斷標(biāo)準(zhǔn)明確或有明確的入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)原始資料為未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；原始文獻(xiàn)未設(shè)對照組；非隨機(jī)對照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評估使用 Microsoft Excel制作數(shù)據(jù)提取表。從文獻(xiàn)中提?。孩傥墨I(xiàn)情況：作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)；②方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)：隨機(jī)、盲法、失訪/退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性；③研究對象：診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、人群、療效判斷；④干預(yù)措施：藥物；⑤研究結(jié)果：有效率、腹瀉病程、住院時(shí)間、腹瀉發(fā)生率。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，主要考察隨機(jī)、盲法、失訪/退出，記分為0～5分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析Meta分析采用專用軟件RevMan 5.2進(jìn)行。根據(jù)臨床異質(zhì)性來源和特征，按不同病因、不同對照藥物分析金雙歧的療效，同時(shí)考察金雙歧對于抗生素相關(guān)性腹瀉的預(yù)防作用。對有效率采用OR作為效應(yīng)量，腹瀉病程、住院時(shí)間采用MD作為效應(yīng)量，腹瀉發(fā)生率使用RR作為效應(yīng)量合并分析。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)的顯著性水平（α）為 0.05。總體和各亞組估計(jì)值以點(diǎn)估計(jì)值和 95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

統(tǒng)計(jì)學(xué)一致性采用卡方檢驗(yàn)和 I2統(tǒng)計(jì)量判斷是否有異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯著性水平為0.1，若P＞0.1，則認(rèn)為沒有異質(zhì)性，若P＜0.1，則認(rèn)為研究間具有異質(zhì)性；若I2＜25%則異質(zhì)性較小，若25%＜I2＜50%則存在中度異質(zhì)性，若 I2＞50%則認(rèn)為研究具有實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。當(dāng)無異質(zhì)性時(shí)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用RevMan 5.2制作漏斗圖，采用Stata11進(jìn)行Egger test綜合評價(jià)發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究共檢出157篇文獻(xiàn)，均為中文。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過篩選，排除的文獻(xiàn)類型有非隨機(jī)化、基線不可比、聯(lián)合用藥、無診斷標(biāo)準(zhǔn)，最后，有31篇文獻(xiàn)共計(jì)3959例患者符合進(jìn)入研究，金雙歧組2068例，對照組1891例。納入文獻(xiàn)的基本信息參見表1。

2.2 各研究的基本特征納入的31篇文獻(xiàn)中，涉及抗生素后引發(fā)的腹瀉13篇，輪狀病毒引起的腹瀉7篇，細(xì)菌性腹瀉1篇，其它未說明病因的急性腹瀉10篇。對照藥物除安慰劑和空白外還包括蒙脫石散、抗生素、抗病毒藥物、黃連素、胃蛋白酶合劑等。療效指標(biāo)包括有效率、腹瀉病程和住院時(shí)間，對抗生素相關(guān)性腹瀉的預(yù)防，同時(shí)考察腹瀉的發(fā)生率。

2.3 納入研究的方法學(xué)評價(jià)納入的31篇文獻(xiàn)中，所有研究都是隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中1篇采用隨機(jī)數(shù)字表，其余30篇文獻(xiàn)僅僅提到使用隨機(jī)分組而未描述具體的隨機(jī)化方法。全部研究均未使用盲法，均未描述退出或失訪的情況。按Jadad量表評分都為低質(zhì)量的研究。所有文獻(xiàn)都未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏。基線可比性方面，所有文獻(xiàn)都報(bào)告了“兩組具有可比性”或“無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”。

2.4 療效評價(jià)

2.4.1 總體療效

2.4.1.1 有效率納入22篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：Chi2=37.32，P=0.02，I2=44%（圖1），表明有異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，總效應(yīng)量 OR=5.15，95%CI：[3.48，7.60]，經(jīng) Mantel-Haenszel法檢驗(yàn)，兩組有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。

2.4.1.2 腹瀉病程納入 7篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：Chi2=160.77，P＜0.00001，I2=96%（圖2），表明有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，總效應(yīng)量MD=-1.24，95%CI：[-1.70，-0.77]，經(jīng)Inverse Variance法檢驗(yàn)，兩組腹瀉病程的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。

2.4.1.3 住院時(shí)間納入 2篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：Chi2=3.11，P=0.08，I2=68%（圖3），表明有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，總效應(yīng)量 MD=-1.70，95%CI：[-2.51，-0.89]，經(jīng)Inverse Variance法檢驗(yàn)，兩組住院時(shí)間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。

2.4.2 亞組分析分別對不同病因、不同對照藥物的有效率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表 2?？梢?，金雙歧組和對照組治療抗生素相關(guān)性腹瀉、輪狀病毒腹瀉、細(xì)菌性腹瀉以及其它病因腹瀉的有效率具有顯著性差異。金雙歧與蒙脫石散、抗生素、黃連素、胃蛋白酶合劑、抗病毒藥物以及空白對照治療小兒急性腹瀉的有效率具有顯著性差異。

2.4.3 金雙歧對抗生素相關(guān)性腹瀉的預(yù)防作用比較金雙歧組和對照組對抗生素相關(guān)性腹瀉的預(yù)防作用。納入10篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：Chi2=7.10，P=0.63，I2=0%（圖 4），表明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。總效應(yīng)量 RR=0.39，95%CI：[0.32，0.48]，經(jīng)M-H法檢驗(yàn)，兩組腹瀉發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。

2.5 安全性納入的31篇文獻(xiàn)未見報(bào)道金雙歧有關(guān)不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表性偏倚和漏斗圖金雙歧治療小兒急性腹瀉有效率數(shù)據(jù)的漏斗圖見圖 5，圖中散點(diǎn)基本對稱，但左下角略有缺失。從表3看出，Egger's test中bias的P=0.720＞0.05，且bias的95%CI的可信區(qū)間為[-7.867835，6.489927]中包含0，因此可認(rèn)為漏斗圖是對稱的，提示納入有效率研究的文獻(xiàn)可以進(jìn)行Meta分析。

表1 納入研究的基本信息表

圖1 金雙歧治療急性腹瀉有效率的Meta分析

圖2 金雙歧治療急性腹瀉腹瀉病程的Meta分析

表2 亞組的Meta分析

圖3 金雙歧治療急性腹瀉住院時(shí)間的Meta分析

圖4 金雙歧預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的腹瀉發(fā)生率的Meta分析

圖5 金雙歧治療急性腹瀉有效率的漏斗圖

圖6 金雙歧治療急性腹瀉腹瀉病程的漏斗圖

圖7 金雙歧治療急性腹瀉住院時(shí)間的漏斗圖

表3 Egger's test

金雙歧治療小兒急性腹瀉的腹瀉病程漏斗圖見圖 6，圖中散點(diǎn)基本對稱且較集中，表明研究質(zhì)量較高而發(fā)表偏倚較小。住院時(shí)間漏斗圖見圖 7，由于納入的研究較少，存在偏倚。

3 討論

通過納入的31篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析的結(jié)果提示，金雙歧治療小兒急性腹瀉有效率明顯優(yōu)于對照組，并顯著縮短腹瀉病程和住院時(shí)間；從不同病因來看，金雙歧治療抗生素相關(guān)性腹瀉、輪狀病毒腹瀉、細(xì)菌性腹瀉療效顯著優(yōu)于對照組；從不同對照藥物來看，金雙歧療效優(yōu)于蒙脫石散、抗生素、抗病毒藥物、黃連素和胃蛋白酶合劑；在長期抗生素用藥下，金雙歧能顯著降低小兒腹瀉發(fā)生率，有效預(yù)防小兒抗生素相關(guān)性腹瀉。由于未檢索到英文文獻(xiàn)，納入的都是中文文獻(xiàn)，而且入選的研究僅提及采用隨機(jī)分組、未使用盲法，因此未研究納入的試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，存在實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能。綜上所述，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來看，金雙歧能有效治療小兒急性腹瀉，無不良反應(yīng)，但還需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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Meta-analysis of Jinshuangqi for the Treatment of Acute Diarrhea in Children

Tang Huimin Huang Shaolei Zhang Shaoen Liu Yanmin

ObjectiveTo review the efficacy of Jinshuangqi for acute diarrhea in children.MethodsFor a systematic review,the following electronic databases were searched:CNIK,VIP,Wangfang,Scopus.Meta-analysis of included studies was analysed using software RevMan5.2 and Stata11.Results157 articles were identified initially.30 Chinese articles involving 3713 participants were included. The efficacy of Jinshuangqi was superior to controls (OR=5.15, 95% CI:[3.48,7.60]) and Jinshuangqi was associated with a reduction in diarrhea duration (MD=-1.24, 95% CI:[-1.70, -0.77]) and hospitalization duration(MD=-1.70,95%CI:[-2.51,-0.89]).ConclusionJinshuangqi is safe and has clear beneficial effects for acute diarrhea in children.Also,Jinshuangqi could prevention of antibiotic-associated diarrhea significantly.

Jinshuangqi; Live combined bifidobacterium and lactobacillus tablets; Acute diarrhea; Antibioticassociated diarrhea; Rotavirus; Meta-analysis

R725.7

A

1673-5846(2013)09-0009-06

內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010

唐慧敏，E-mail：tanghm@wedge.com.cn。

黃少磊，E-mail：huangsl@wedge.com.cn。