高危HPV 檢測(cè)及宮頸環(huán)形電切術(shù)在CIN 患者診治中的應(yīng)用

馮蘭青劉穗李瓊魏代奎陳昌偉

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高危HPV 檢測(cè)及宮頸環(huán)形電切術(shù)在CIN 患者診治中的應(yīng)用

馮蘭青1★劉穗1李瓊1魏代奎2陳昌偉3

目的探討高危HPV檢測(cè)及宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）在診治宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）及早期宮頸癌中的價(jià)值。方法回顧性分析183例行高危HPV檢測(cè)、陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活組織檢查和宮頸環(huán)形電切術(shù)患者的臨床資料，研究高危HPV檢測(cè)在CIN診治中的價(jià)值，對(duì)比陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活組織病理檢查和宮頸環(huán)形電切術(shù)病理結(jié)果的差異，并隨訪術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況。結(jié)果隨著CIN級(jí)別的升高，高危HPV陽(yáng)性率升高。高危HPV陽(yáng)性患者LEEP術(shù)后病變復(fù)發(fā)率10.4%（14/134），高危HPV陰性組無(wú)一例復(fù)發(fā)。陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活組織病理檢查與宮頸環(huán)形電切術(shù)病理結(jié)果完全符合98例（53.6%）；術(shù)后診斷升級(jí)32例（17.5%），復(fù)發(fā)14例（7.7%）；子宮切除治療24例，升級(jí)和復(fù)發(fā)病例均行相應(yīng)補(bǔ)充治療。CIN患者采用宮頸環(huán)形電切術(shù)、子宮切除治療2年有效率達(dá)92.3%。陰道鏡活檢浸潤(rùn)癌漏診率為4.9%（9/183），宮頸環(huán)形電切術(shù)后切緣陽(yáng)性率為15.8%（29/183）。結(jié)論高危HPV檢測(cè)對(duì)CIN患者LEEP術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)有很高的靈敏度。陰道鏡檢查多點(diǎn)活檢早期診斷CIN具有較高的準(zhǔn)確性。宮頸環(huán)形電切術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短，出血量少，切凈率高的優(yōu)點(diǎn)，是CIN的主要治療方法，其對(duì)CIN和早期宮頸浸潤(rùn)癌的診斷率高。

宮頸上皮內(nèi)瘤變；陰道鏡；宮頸環(huán)形電切術(shù)；人乳頭瘤病毒

宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組癌前病變，它反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過(guò)程，常發(fā)生于25～35歲婦女。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌的獨(dú)立高危因素已被肯定[1]。臨床上有發(fā)生不規(guī)范篩查治療導(dǎo)致宮頸癌漏診、誤診的情況。因此，探討規(guī)范診治CIN對(duì)發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌，阻斷宮頸癌的發(fā)生具有十分重要的意義?，F(xiàn)將我院宮頸CIN診治病例分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集廣東省東莞市東華醫(yī)院2009年1月至2010年6月診斷為CIN且完成2年隨訪的183例病例作研究對(duì)象，所有病例均經(jīng)宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查和陰道鏡下多點(diǎn)活檢初步診斷為CIN，其中CIN Ι級(jí)29例，CIN П級(jí)96例，CIN Ш級(jí)58例。PCR熒光檢測(cè)高危HPV陽(yáng)性患者134例，陰性患者49例?；颊吣挲g25～62歲，平均年齡36.7歲，孕次1～8次，產(chǎn)次0～4次，性生活史5～41年，平均性生活史19.1年，符合CIN處理原則且均有宮頸環(huán)形電切術(shù)（cervical loop electrosurgical excision procedure，LEEP）指征。

1.2 HPV檢測(cè)

采用港龍生物技術(shù)（深圳）有限公司生產(chǎn)的人乳頭瘤病毒核酸檢測(cè)試劑盒（產(chǎn)品代碼：HPF40），美國(guó)ABI公司生產(chǎn)的全自動(dòng)熒光定量分析儀（型號(hào)：ABI-7500）進(jìn)行高危HPV檢測(cè)，部分檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖1。

1.3 陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活組織檢查篩查診斷方法

采用宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查異常的患者進(jìn)行陰道鏡檢查，采用數(shù)碼電子陰道鏡（型號(hào)為南韓BCS-102），并采集原始圖像、醋酸反應(yīng)圖像和碘試驗(yàn)圖像，綜合圖像特征，在陰道鏡指示下開(kāi)展多點(diǎn)活檢，至少4點(diǎn)并覆蓋每個(gè)象限，送病理檢查。

1.4 LEEP治療方法

1.4.1 儀器

采用深圳市金科威實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)的高頻電波刀，型號(hào)HF-120B，工作頻率480 KHz，選擇切割電極功率為40～45 W，電凝電極功率為20～25 W。

1.4.2 術(shù)前準(zhǔn)備

①月經(jīng)干凈3～7 d；②術(shù)前72 h禁性生活；③常規(guī)婦科、血常規(guī)、白帶檢查無(wú)生殖器炎癥；④放置宮內(nèi)節(jié)育器者應(yīng)于術(shù)前1個(gè)月取出。

1.4.3 手術(shù)步驟

取膀胱截石位，常規(guī)外陰引導(dǎo)消毒后暴露宮頸，切除宮頸組織深度≥5 mm，外緣達(dá)轉(zhuǎn)化區(qū)外≥3 mm，錐頂高度≥20 mm。切割完成后創(chuàng)面以球形電極電凝止血，創(chuàng)面涂紅霉素軟膏后結(jié)束手術(shù)。切除組織全部送連續(xù)切片病理檢查，取病變最重者為最后病理診斷。

1.4.4 術(shù)后處理

予常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素，注意清潔衛(wèi)生，禁止性生活及盆浴3個(gè)月，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，有陰道流血多情況及時(shí)來(lái)院診治。

1.4.5 術(shù)后隨訪

圖1 高危HPV檢測(cè)結(jié)果Figure 1Resultsof high-risk HPV testing

CIN病例需長(zhǎng)期隨訪，首次治療后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容為臨床咨詢(xún)、婦科檢查、宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查、高危HPV檢測(cè)，必要時(shí)再次陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理檢查，病理學(xué)檢查結(jié)果為CIN及以上病變者為復(fù)發(fā)。告知患者2年后每年復(fù)查1次，

1.4.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

病灶殘留為治療不徹底，低級(jí)別殘留為緩解，同級(jí)別或高級(jí)別殘留為無(wú)效；2年內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)CIN為復(fù)發(fā)，低級(jí)別復(fù)發(fā)為緩解，同級(jí)別復(fù)發(fā)為無(wú)效，高級(jí)別復(fù)發(fā)或發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌為惡化；無(wú)病灶殘留，隨訪2年無(wú)復(fù)發(fā)或惡化者為CIN治愈。有效包括治愈和緩解[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及術(shù)后情況

手術(shù)時(shí)間5～20 min,平均7.5 min，術(shù)中出血量1～50 mL，平均5.8 mL，無(wú)術(shù)后感染及宮頸粘連病例，13例患者術(shù)后半月左右出血量多于月經(jīng)量，經(jīng)陰道填塞或局部用止血藥后止血。156例病人在1個(gè)半月內(nèi)宮頸創(chuàng)面完全愈合，另25例病人2個(gè)月內(nèi)宮頸創(chuàng)面完全愈合，2例有宮頸粘膜外翻。

2.2 高危HPV感染情況

術(shù)前PCR熒光定量檢測(cè)宮頸分泌物，高危HPV陽(yáng)性134例（73.2%），隨著CIN級(jí)別的升高，高危HPV陽(yáng)性率逐漸升高，三者之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 CIN患者術(shù)前高危HPV陽(yáng)性檢出情況Table l Outcomes of high-risk HPV testing among patients with CIN before operation

2.3 LEEP術(shù)后病理結(jié)果與陰道鏡活檢病理結(jié)果比較

LEEP術(shù)后病檢結(jié)果較陰道鏡活檢結(jié)果減輕（降級(jí)）者53例（29.0%），相同等級(jí)98例（53.6%），加重（升級(jí)）32例（17.5%）。見(jiàn)表2。所有病例中CINШ共60例，其中切緣陰性者31例，另外29例切緣陽(yáng)性者有24例接受全子宮切除手術(shù)，術(shù)后病變無(wú)升級(jí)。早期宮頸癌患者9例均按宮頸癌分期予相應(yīng)手術(shù)治療。陰道鏡活檢篩查中早期宮頸癌（包括原位癌及ΙA期）的漏診率為4.9%（9例），LEEP術(shù)后子宮切除標(biāo)本病灶殘留率為15.8%（29例）。術(shù)后切緣陽(yáng)性的CINШ級(jí)及早期浸潤(rùn)癌鏡下病理表現(xiàn)如圖2、圖3。

圖2 切緣陽(yáng)性的CINШ級(jí)Figure 2 CINШ with positive margin

圖3 早期浸潤(rùn)癌Figure 3 Early invasive carcinoma

表2 陰道鏡活檢病理結(jié)果與LEEP術(shù)后病理結(jié)果比較Table 2 Comparison of the pathological results of vaginoscope multiple biopsies and cervical conization

2.4 LEEP術(shù)后病變殘留及復(fù)發(fā)與高危HPV感染的關(guān)系

高危HPV陽(yáng)性134例患者中LEEP術(shù)后病變殘留率16.4%（22/134），與陰性組14.3%（7/49）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P＞0.05）。高危HPV陽(yáng)性134例患者中LEEP術(shù)后病變復(fù)發(fā)率10.4%（14/134），高危HPV陰性組無(wú)一例復(fù)發(fā)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.54，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.5 術(shù)后隨訪

對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪2年。隨訪期間共發(fā)現(xiàn)14例（7.7%）復(fù)發(fā)病例，其中有9例患者再次行宮頸錐切術(shù)，5例患者行子宮全切術(shù)。CIN患者采用宮頸環(huán)形電切術(shù)、子宮切除及宮頸癌相應(yīng)治療2年有效率達(dá)92.3%。

3 討論

3.1 高危HPV感染與CIN的關(guān)系

高危HPV感染已公認(rèn)為宮頸上皮內(nèi)瘤變的致病因素，本研究也顯示隨著CIN級(jí)別的升高，高危HPV感染率升高。本研究中術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)的14例病例均為高危HPV陽(yáng)性者，HPV陰性組無(wú)一例復(fù)發(fā)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以高危HPV檢查對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變復(fù)發(fā)的判定有很高的靈敏度，與Jeong等[3]報(bào)道相同。

3.2 LEEP手術(shù)在CIN患者診治中的應(yīng)用

LEEP手術(shù)具有對(duì)標(biāo)本病理檢查影響小[4]、簡(jiǎn)單易操作、較宮頸冷刀錐切術(shù)術(shù)中出血少[5]、融診斷與治療于一體、降低術(shù)后HPV的感染[6]、診治CIN及早期宮頸癌的同時(shí)部分患者術(shù)后可保留生育功能及器官的完整性等優(yōu)點(diǎn)。本研究中陰道鏡活檢篩查中早期宮頸癌（包括原位癌及ΙA期）的漏診率為4.9%（9例），LEEP術(shù)后病檢結(jié)果較陰道鏡活檢結(jié)果病理級(jí)別升級(jí)32例（17.5%），提示LEEP手術(shù)較陰道鏡下多點(diǎn)活檢對(duì)CIN有更高的檢出率及準(zhǔn)確率。

LEEP術(shù)也有其缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)①LEEP后病理學(xué)檢查標(biāo)本切緣定位困難，電灼在一定程度上影響了標(biāo)本切緣的細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)。②LEEP存在過(guò)度治療及術(shù)后并發(fā)癥的問(wèn)題。③病灶切除不徹底，切緣陽(yáng)性率比較高，特別是年齡＞45歲的患者，因病變深入頸管，LEEP刀難以控制切除深度，無(wú)法深入切除，此時(shí)LEEP被視為切緣陽(yáng)性的顯著危險(xiǎn)因素[7]。但有學(xué)者認(rèn)為即使切緣存在CINШ病灶也可自行消退，主張密切隨訪，不需再次手術(shù)或僅行宮頸錐切術(shù)[8,9]。對(duì)于LEEP切緣陽(yáng)性者是否需要再次手術(shù)，仍是值得探討的問(wèn)題。

3.3 CIN的預(yù)防及LEEP術(shù)后隨訪

由于CIN具有多灶性和多級(jí)性的特點(diǎn)，導(dǎo)致陰道鏡多點(diǎn)活檢標(biāo)本病變級(jí)別與手術(shù)標(biāo)本不一致。CIN治療后發(fā)生宮頸癌的概率是正常婦女的4～5倍，因此對(duì)CIN治療后的隨訪監(jiān)測(cè)不容忽視[10～12]。本研究中LEEP術(shù)后病檢結(jié)果較陰道鏡活檢結(jié)果加重32例（17.5%），陰道鏡活檢篩查中早期宮頸癌的漏診率為4.9%，LEEP術(shù)后子宮切除標(biāo)本病灶殘留率為15.8%。隨訪期間共發(fā)現(xiàn)14例（7.7%）復(fù)發(fā)病例，LEEP術(shù)后子宮切除標(biāo)本病灶殘留率為15.8%，提示LEEP治療后隨訪可發(fā)現(xiàn)漏診及復(fù)發(fā)病例。然而Littell等[13]最近報(bào)道提出對(duì)于細(xì)胞學(xué)結(jié)果為低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變但高危HPV檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者先進(jìn)行12個(gè)月的細(xì)胞隨訪方案可能優(yōu)于立即行陰道鏡活檢。Ribaldone等[14]研究表明切緣陽(yáng)性與切緣陰性的病變殘留或復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異，與本研究結(jié)果不同。對(duì)CIN患者無(wú)論采取何種治療手段，均應(yīng)定期隨訪。隨訪的內(nèi)容應(yīng)包括生活方式指導(dǎo)、臨床咨詢(xún)、婦科檢查、宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查、高危HPV檢測(cè)，必要時(shí)再次陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理檢查，病理學(xué)檢查結(jié)果為CIN及以上病變者必須做出相應(yīng)治療。

綜上所述，高危HPV檢測(cè)對(duì)CIN患者LEEP術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)有很高的靈敏度。陰道鏡檢查多點(diǎn)活檢對(duì)早期診斷CIN具有較高的準(zhǔn)確性和特異性，但有漏診可能。LEEP具有手術(shù)時(shí)間短、出血量少、易操作、治療效果確定、可保留生育功能等優(yōu)點(diǎn)，是CIN的主要治療方法，其對(duì)CIN和早期宮頸浸潤(rùn)癌的診斷率高。

表3 高危HPV感染與LEEP術(shù)后病變復(fù)發(fā)及殘留的關(guān)系Table 3 Relationship between high-risk HPV infection and postoperative residual or recurrent of CIN

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Application of high-risk human papilloma virus testing and loop electrosurgical excision procedure for cervical intraepithelial neoplasia patient

FENG Lanqing1★, LIU Sui1, LI Qiong1, WEI Daikui2, CHEN Changwei3
(1.Department of Gynecology, Dongguan TungWah Hospital, Guangdong, Dongguan 523110, China; 2.Department of Molecular Pathology Laboratory, Dongguan TungWah Hospital, Guangdong, Dongguan 523110, China; 3.Department of Pathology, Dongguan TungWah Hospital, Guangdong, Dongguan 523110, China)

ObjectiveTo study the clinical value of high-risk human papilloma virus (HPV) detection and loop electrosurgical excision procedure (LEEP) in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and early cervical cancer.MethodsThe clinical datas of 183 patients who underwent high-risk HPV testing, vaginoscope multiple biopsies and cervical conization were analysed. The value of high-risk HPV testing had been researched in the diagnosis and treatment of CIN. The results between vaginoscope multiple biopsies and cervical conization was compared. All patients were followed-up for two years.ResultsIn the rising of CIN level and high-risk HPV prevalence, the recurrent rate of patients with high-risk HPV infection taking LEEP was 10.4% (14/134). The recurrent rate of the patients without high-risk HPV infection taking LEEP was zero. The pathology results of LEEP were completely consistent with the pathology results of vaginoscope multiple biopsy in 98 cases (53.6%). The pathological level rose up after LEEP in 32 cases (17.5%), and 14 cases (7.7%) had a recurrence. 24 patients

hysterectomy and all the other cases whose pathological level upgraded or who experienced recurrence received additional treatment. The effective rate of conization treatment and hysterectomy on all CIN patients reached 92.3%. The omission diagnostic rate of colposcopy guided biopsy oninvasive carcinoma was 4.9% (9/183), and the residual rate of the patients taking conization was 15.8% (29/183).ConclusionHigh-risk HPV testing had a high sensitivity in predicting the recurrence of CIN patients taking LEEP. Colposcopy including multi-point biopsy had high accuracy in the early diagnosis of CIN. Cervical conization had many advantages such as simple, short operation time, little hemorrhage and high excision rate, which played a very important role in diagnosis of CIN and early cervical cancer.

Cervical intraepithelial neoplasia; Colposcope; Cervical loop electrosurgical excision procedure; Human papilloma virus

1.東莞東華醫(yī)院婦科，廣東，東莞523110

2.東莞東華醫(yī)院分子病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，廣東，東莞523110

3.東莞東華醫(yī)院病理科，廣東，東莞523110

★通訊作者：馮蘭青，E-mail: fl qing318@gmail.com