陳積常，黃初升，劉紅星，湯家澤，孫 卓

（廣西師范學院化學與生命科學學院，廣西 南寧 530001）

天然異戊烯基及香葉基黃酮類化合物主要分布在桑科植物中，據(jù)文獻報道，從桑科植物分離出超過6500個黃酮類化合物，其中至少有400個化合物是異戊烯基和香葉基黃酮類化合物，該類化合物具有廣泛的生理活性，比如抗腫瘤[1～2]、抗細胞毒素[3]、抗瘧疾[4]、抗艾滋病毒[5～6]、抗白血病[7～8]、抑制酪氨酸酶[9]、抑制5α還原酶[10]。同時，隨著異戊烯基及香葉基在黃酮上的取代位置不同，而使該類化合物具有不同的物化性質和藥理活性。本文對近年來具有生物活性的天然異戊烯基及香葉基黃酮類化合物具有代表性的研究工作進行綜述。

1 異戊烯基黃酮類化合物

Zhang等人[11]從Broussonetia Kazinoki葉的乙醇浸膏中分離出5個黃酮類化合物，其中有3個是異戊烯基黃酮類化合物（1～3），測試了這些化合物對A549、HCT-8、KB細胞的抑制作用?；衔?對A549及HCT-8細胞有良好的生物活性，其ED50值分別為7.77μg·mL-1和9.63μg·mL-1?；衔?2對A549和HCT-8細胞的抑制作用不大，但對KB細胞表現(xiàn)出良好的抑制活性，ED50值為4.15μg·mL-1。化合物3對3種細胞的活性都不如化合物1及化合物2，從化合物2與化合物3對3種癌細胞的活性可知，異戊烯基在8位對3種細胞的活性比在6位的活性好。

Wang等人[12]在Artocarpus chama根的乙醇浸膏中，通過A549及MCF-7細胞篩選發(fā)現(xiàn)氯仿相對2種腫瘤細胞具有良好的抑制作用。從氯仿相中分離出6個新化合物，并對這6個化合物進行活性篩選，發(fā)現(xiàn)化合物 4對 A549、MCF-7、1A9、HCF-8、CAKI-1、SK-MEL-2、U-87-MG、PC-3、MDA-MB-231、KB、KB-VIN等10種細胞有良好的生物活性，ED50值分別為 3.3、3.3、3.4、3.8，4.9、5.4、3.7、4.1、3.8、3.2、3.6μg·mL-1。

Agli等人[13]在E.Sagittatum的干浸膏中，通過HPLC-UV RP C18柱方法分離出化合物5，對化合物5進行結構修飾，合成出5個化合物8的類似物5～10，并從3個方面探討其構效關系。其一，由化合物5經(jīng)過纖維素酶在醋酸鈉的緩沖溶液中脫去異戊烯基黃酮7位上的糖苷生成化合物6，再由化合物6經(jīng)過溴乙醇、碳酸鉀催化下及丙酮溶液中回流8h在7位的羥基上乙醇基保護生成化合物8，發(fā)現(xiàn)化合物6及化合物8對PDE5A1細胞比天然產(chǎn)物5對PDE5A1細胞的抑制作用好，化合物5、6、8對PDE5A1細胞IC50值分別為(5.9±1.1)μM、(0.16±0.02)μM、(0.36±0.06)μM。其二，化合物5經(jīng)過柚皮苷酶及醋酸鈉的緩沖溶液作用同時脫掉3、7位上2個糖苷生成化合物7，再由化合物7經(jīng)過溴乙醇、碳酸鉀催化下及丙酮溶液中回流8h在3、7位上2個乙醇基生成化合物10，化合物10對PDE5A1細胞比化合物7及天然產(chǎn)物5對PDE5A1細胞的抑制作用好，甚至可與西地那非對PDE5A1細胞的抑制活性相媲美?；衔?、10及西地那非對PDE5A1細胞IC50值分別為(2.2±0.09)μM、(0.074±0.007)μM、(0.075±0.004)μM。其三，化合物5經(jīng)過硫酸及二氧六環(huán)的作用回流24h脫掉2個糖苷的同時7位上的羥基與8位異戊烯基雙鍵形成一個五元環(huán)生成化合物9，其對PDE5A1細胞IC50值為(45.5±4.6)μM?；衔?對PDE5A1細胞的活性最差，可見，異戊烯基是一個活性基團，脫掉一個糖苷的活性比脫掉兩個糖苷的活性好。化合物5～10的合成路線如下：

Fang等人[14]在Artocarpus heterophyllus的果肉中，通過柱層析的分離方法，分離出3個化合物，其中化合物11為異戊烯基黃酮，然后對化合物11進行活性測定，發(fā)現(xiàn)化合物11在RAW264.7細胞能夠很好抑制LPS誘導NO、PGE2和ROS。可見，化合物11對人體血管舒張有一定的作用。

Sutthivaiyakit等人[15]在Eriosema的根中，用anti-TB細胞對正己烷浸膏進行初篩，發(fā)現(xiàn)這部分對anti-TB細胞有良好的抑制作用，通過柱層析方法從正己烷相及二氯甲烷相分離出13個異戊烯基黃酮類化合物，其中有9個化合物12～20對anti-TB、KB、NCI-H187及Vero細胞有良好的抑制作用。化合物12對anti-TB、KB、NCI-H187及Vero細胞的IC50值分別為25μg·mL-1、3.1μg·mL-1、3.0μg·mL-1、7.9μg·mL-1，化合物 13 對這 4 種細胞的IC50值分別為 50μg·mL-1、3.8μg·mL-1、4.3μg·mL-1、6.9μg·mL-1，化合物 14 對這 4 種細胞的IC50值分別為 100μg·mL-1、6.7μg·mL-1、2.4μg·mL-1、7.0μg·mL-1，化合物15對這4種的細胞的IC50值分別為 25μg·mL-1、5.4μg·mL-1、3.3μg·mL-1、6.4μg·mL-1，化合物16對anti-TB、KB、NCI-H187細胞的IC50值分別 為 25μg·mL-1、1.73μg·mL-1、3.5μg·mL-1，化 合物17對這4種細胞的IC50值分別為12.5μg·mL-1、5.8μg·mL-1、3.9μg·mL-1、11.1μg·mL-1，化合物 18 對前3種細胞的IC50值分別為12.5μg·mL-1、3.3μg·mL-1、2.1μg·mL-1，化合物19和化合物 20對前3種癌細 胞 的 IC50值 分 別 為 12.5μg·mL-1、5.8μg·mL-1、6.0μg·mL-1，12.5μg·mL-1、2.4μg·mL-1、6.5μg·mL-1。

Arung等人[16～17]以活性篩選作為指導，發(fā)現(xiàn)Artocarpus heterophllus莖的甲醇浸膏對B16細胞有良好的抑制活性，經(jīng)過硅膠柱粗分，再通過高效液相色譜分出化合物21，化合物21對酪氨酸酶及黑色素的IC50值分別為76.3μM和56.7μM，化合物21卻對酪氨酸酶具有良好的抑制活性，而天然產(chǎn)物luteolin對酪氨酸酶沒有明顯的抑制作用?？梢姡?-prenyl luteolin中異戊烯基是活性基團，在3位可提高其對酪氨酸酶的活性。并且用同樣的方法在該相中分離出9個單體，其中有8個異戊烯基黃酮類化合物22～29，探討它們的生物活性及構效關系，化合物22對B16細胞的IC50值為10.3μM，化合物23對B16細胞的IC50值為9.2μM，化合物24對B16細胞的IC50值為32.5μM，化合物25對B16細胞的IC50值為14.2μM，化合物26對B16細胞的IC50值為7.8μM，化合物27對B16細胞的IC50值為84.7μM，化合物28對B16細胞的IC50值為12.5μM，化合物29對B16細胞的IC50值為10.7μM，化合物29～36對B16細胞抑制作用。實驗結果表明，有2個異戊烯基比有一個異戊烯基的活性更好。

Ruy等人[18]從Cudrania tricuspidato的根中，以活性篩選作為指導，分離出6個化合物，其中有5個是異戊烯基黃酮類化合物30～34，這5個化合物對唾液酸酶有很好的抑制作用?；衔?0對唾液酸酶的IC50值達到380nM，化合物31對唾液酸酶的IC50值為(1.53±0.8)μM，化合物32對唾液酸酶的IC50值為(10.74±2.4)μM，化合物33的3位上異戊烯基亞甲基與B環(huán)2'位上的羥基形成一個五元環(huán)變成化合物34，但是化合物33對唾液酸酶活性是化合物34的3倍。

Dat等人[19]在Morus alba的葉中，從乙酸乙酯相通過硅膠柱及半制備LH20柱分離出11個化合物，其中有8個是異戊烯基及香葉基黃酮類化合物35～42，這8個化合物對HeLa、MCF-7、Hep-3B有良好的抑制活性并探討其構效關系?；衔?5對HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的IC50值分別為(1.32±0.51)μM、(3.92±0.91)μM、(5.22±0.95)μM，化合物 36對HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的IC50值分別為(1.66±0.27)μM、(5.27±1.02)μM、(4.71±1.04)μM。化合物37與化合物38是同分異構體，香葉基位置不同，這2個化合物對HeLa細胞的活性相差不大，IC50值分別為 (1.64±0.21)μM、(2.24±0.48)μM，但化合物38對MCF-7細胞活性是化合物37對MCF-7細胞活性的2倍多，其IC50值分別為(3.21±0.87)μM、(7.02±1.66)μM。同樣，化合物38對Hep-3B細胞活性是化合物37對Hep-3B細胞活性的2倍多，IC50值分別為(3.65±0.81)μM、(8.47±2.07)μM?；衔?9對HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的IC50值分別為(3.69±0.86)μM、(7.19±0.77)μM、(6.64±1.23)μM，化合物40與化合物41也是同分異構體，吡喃環(huán)位置不一樣導致對HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的活性不一樣?；衔?0對HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的IC50值分別為(2.28±0.40)μM、(4.56±0.71)μM、(5.30±1.45)μM，化 合 物 41對 HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的IC50值分別為(2.29±1.64)μM、(3.51±0.59)μM、(3.09±0.67)μM，化合物 42對HeLa、MCF-7、Hep-3B這3種細胞的 IC50值分別為(0.64±0.14)μM、(7.88±1.89)μM、(9.21±2.06)μM。異戊烯基及香葉基是對3種癌細胞的活性基團，香葉基在A環(huán)8位的活性比在B環(huán)2'位上有所提高。

Cho等人[20]在Morus Ihou的莖中，以BACE-1細胞作為活性篩選，發(fā)現(xiàn)甲醇粗提物對BACE-1細胞有抑制作用，IC50值為78.4Mg·mL-1,從該相中分離出8個單體化合物，其中有3個是異戊烯基黃酮類化合物43～45，所分離出來的8個化合物進行對BACE-1細胞的活性測定，發(fā)現(xiàn)3個異戊烯基黃酮類化合物對BACE-1細胞活性最好，化合物43對BACE-1細胞的IC50值為(3.4±1.3)μM，化合物44與化合物45是同分異構體，因吡喃環(huán)位置的改變其對BACE-1細胞活性有所不同，化合物45對BACE-1細胞的活性優(yōu)于化合物44，其IC50值分別為 (5.3±0.2)μM，(59.4±12.7)μM。異戊烯基是對BACE-1細胞的活性基團，在B環(huán)間羥基也是對BACE-1細胞的活性基團。

2 香葉基黃酮類化合物

S y mejkal等人[21]在Paulownia Tomentosa果實的乙醇浸膏中，經(jīng)DPPH方法進行篩選，發(fā)現(xiàn)粗提物表現(xiàn)出很不錯的抗氧自由基清除率，通過RD-HPLC及柱層析手段分離出7個異戊烯基和香葉基黃酮類單體，并進行DPPH測定，發(fā)現(xiàn)化合物46抗氧化活性最好，其次是化合物47，再次是化合物48。他們對這3個單體再進一步進行活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物46對WB344細胞的抑制作用與其對DPPH抗氧化活性成線性關系，IC50值為14.3μM，而化合物47及化合物48對WB344細胞的抑制活性恰好與其對DPPH抗氧化活性相反?；衔?的IC50值為30.2μM，化合物6對WB344細胞的抑制作用不好，有甲氧基對DPPH抗氧化活性降低，在B環(huán)有間羥基可提高對WB344細胞的活性。

JEONG等人[22]在Morus Ihou根的甲醇浸膏中，通過柱層析法，按照極性的不同分離出12個單體，其中有4個是異戊烯基和香葉基黃酮類化合物49～52，化合物49對酪氨酸酶的IC50值為(47.5±4.0)μM，化合物50對酪氨酸酶的IC50值大于200μM，化合物51對酪氨酸酶的IC50值為(42.2±0.9)μM，化合物52對酪氨酸酶的IC50值為(131.8±10.6)μM。根據(jù)這4個化合物的結構及對酪氨酸酶的活性可知，在B環(huán)4'的羥基變成甲氧基，活性減少，在A環(huán)8位上有異戊烯基可增大其活性。

3 結語

綜上所述，目前國內外對天然異戊烯基及香葉基黃酮類化合物從不同的生物活性方面進行構效關系的研究，研究表明該類化合物的生物活性與其結構息息相關，異戊烯基及香葉基取代位置不同，對不同細胞表現(xiàn)出不同的活性。異戊烯基在黃酮母核的8位比異戊烯基在6位的活性要好，B環(huán)的間二酚是對癌細胞的活性基團。研究可為異戊烯基和香葉基黃酮類化合物的合成提供活性參考，期待從該類化合物開發(fā)出活性更好的先導化合物。

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