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      乙酰半胱氨酸片溶解黏痰和祛痰的療效及安全性

      2013-07-29 03:00:34潘江范惠君
      實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2013年7期
      關(guān)鍵詞:半胱氨酸用藥療效

      潘江 范惠君

      乙酰半胱氨酸化學(xué)名為N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC),為黏液溶解類藥物,具有較強(qiáng)的黏液溶解作用[1]。其分子中所含的巰基能使痰液中糖蛋白多肽鏈的雙硫鍵斷裂,從而使痰液的黏稠度降低,并使痰液化而易于咳出。2008 年9 月至2009 年10 月,我們對患有呼吸系統(tǒng)疾病伴咳痰癥狀的患者進(jìn)行臨床研究,旨在評價國產(chǎn)新藥NAC 片的療效和安全性,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

      1 資料與方法

      1.1 臨床資料 選擇因呼吸系統(tǒng)疾病伴咯痰癥狀入住我院呼吸科的患者68 例,男34 例,女34 例,包括急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張癥、肺炎、肺膿腫等。入選標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)病符合上述疾病診斷且近3 d 未用過祛痰藥或其他祛痰藥無效,有咯痰癥狀,痰液黏稠,痰液性質(zhì)評分≥2 分。排除標(biāo)準(zhǔn):對本品或本類藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng),并發(fā)嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病,或腫瘤、艾滋病、嚴(yán)重創(chuàng)傷,有長期酗酒或藥物濫用史,妊娠或哺乳期婦女,使用抗膽堿能藥物,精神或法律上的殘疾患者,或在本研究之前3 月內(nèi)參加過另一種藥物的臨床研究以及主管醫(yī)師認(rèn)為不適于用本藥者。受試者入選前簽署書面知情同意。68 例患者采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照方法,按病種分層并隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對照組。

      1.2 給藥方法 試驗(yàn)組服用國產(chǎn)NAC 片,每次1 粒,每粒200 mg,3 次/d,并同時服用不含有效成分羧甲司坦的空白片,每次2 片,3 次/d。對照組口服羧甲司坦片,每次2 片,每片250 mg,3 次/d,并同時服用不含有效成分NAC 的空白片,每次1 粒,3 次/d。2 組療程均為7 d。患者治療期間可使用規(guī)定的口服或靜脈注射用抗菌藥包括左氧氟沙星、頭孢呋辛、頭孢哌酮/舒巴坦或阿奇霉素。

      1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療中每天、治療結(jié)束后第1 天詳細(xì)觀察并記錄受試者痰液性質(zhì)、痰量及咳嗽、咯痰難易程度等情況。治療前、治療結(jié)束后第1天各檢查血、尿常規(guī),肝腎功能和心電圖1 次。治療過程中每天觀察患者有關(guān)不良反應(yīng)。

      1.4 臨床癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)

      (1)痰液性質(zhì)。0 分:無痰;1 分:白色稀薄;2 分:白色黏稠;3 分:黃色黏稠。

      (2)痰量。0 分:無痰:1 分:晝夜咯痰≤50 ml;2分:晝夜咯痰≤100 ml;3 分:晝夜咯痰>100 ml。

      (3)咳嗽。0 分:無咳嗽;1 分:間斷咳嗽,不影響正常生活和工作;2 分:介于輕度及重度咳嗽之間;3分:晝夜咳嗽頻繁或陣咳,影響工作和睡眠。

      (4)咳痰難易程度。0 分:無痰;1 分:易咯出;2分:較難咯出;3 分:難以咯出。

      (5)癥狀嚴(yán)重程度評定。輕度:痰液性質(zhì)、痰量、咳嗽、咯痰難易程度累積評分2 ~4 分;中度:累積評分5 ~8 分;重度:累積評分>8 分。

      1.5 療效和安全性評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)痰液性質(zhì)、痰量、咳痰難易程度、咳嗽4 項(xiàng)臨床癥狀累積評分的變化情況判斷。改善率(%)=(治療前總計(jì)分-治療后總計(jì)分)/治療前總計(jì)分× 100%。臨床控制:改善率≥85%;顯效:改善率60% ~84%;好轉(zhuǎn):改善率30% ~59%;無效:改善率<30%。臨床控制和顯效合計(jì)為有效,計(jì)算有效率。不良反應(yīng)按與治療藥物肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)等5 級評定,前3 者計(jì)為不良反應(yīng),計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

      1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。療效比較進(jìn)行意向性分析(ITT)和符合方案集分析(PP)。計(jì)量資料采用配對t 檢驗(yàn)和方差分析(ANOVA),計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn),P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 2 組一般臨床資料比較 本試驗(yàn)共入選68 例患者,試驗(yàn)組與對照組各34 例,有5 例因不符合入選條件而剔除(2 例高血壓、3 例肝功能異常),其余均完成整個臨床研究。試驗(yàn)組和對照組各34 例可進(jìn)行ITT分析;可進(jìn)行PP 分析的試驗(yàn)組33 例,對照組30 例;試驗(yàn)組和對照組各34 例可進(jìn)行安全性分析。見表1。

      表1 2 組一般臨床資料比較(n=34)

      2.2 臨床療效比較 臨床綜合療效ITT 分析顯示試驗(yàn)組和對照組臨床控制率分別為54.17%和41.67%,有效率分別為58.33%和75.00%;PP 分析試驗(yàn)組和對照組的臨床控制率分別為52.17%和40.00%,有效率分別為56.51%和75.00%,2 組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05)。見表2。

      2.3 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組不良反應(yīng)分別為消化不良、惡心各1 例。對照組惡心1 例。不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.88%和2.94%,2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。2 組患者不良反應(yīng)均為輕或中度,停藥后均恢復(fù)正常。

      2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 試驗(yàn)組和對照組用藥后除白細(xì)胞(WBC)下降至正常范圍外(P <0.05)(部分白細(xì)胞升高病例在使用抗生素控制感染以后下降),血紅蛋白(HB)、血小板(Pt)、肝腎功能主要指標(biāo)[總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]均無異常改變。2 組用藥前后尿液常規(guī)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P >0.05)。見表3。

      表2 2 組患者用藥后各癥狀療效分析

      表3 2 組用藥前后血象、肝腎功能主要指標(biāo)的比較(±s)

      表3 2 組用藥前后血象、肝腎功能主要指標(biāo)的比較(±s)

      注:與用藥前比較,* P <0.05

      指標(biāo)試驗(yàn)組用藥前(n=34)用藥后(n=33)對照組用藥前(n=34)用藥后(n=30)WBC(×109/L)8.9 ±4.66.6 ±2.0*8.6 ±2.46.6 ±2.0*HB(g/L)129.5 ±25.4131.2 ±17.7134.2 ±17.3133.0 ±16.9 Pt(×109/L)161.2 ±74.1167.8 ±82.4160.4 ±64.5159.8 ±57.7 TBil(μmol/L)13.4 ±7.412.3 ±5.412.5 ±6.213.2 ±5.7 ALT(U/L)25.1 ±15.724.7 ±12.825.1 ±15.326.2 ±17.1 Cr(μmol/L)86.6 ±30.080.9 ±25.483.7 ±26.882.7 ±27.5 BUN(mmol/L)5.4 ±2.05.4 ±1.65.8 ±2.35.7 ±1.7

      3 討論

      NAC 為黏液溶解類藥物,具有較強(qiáng)的黏液溶解作用。其分子中所含的巰基可使痰液中黏蛋白的二硫鍵(S-S)斷裂,破壞痰液的三維結(jié)構(gòu),利于痰液水解及排出,可通過刺激氣道黏液腺分泌黏蛋白,增加漿液層的厚度,促進(jìn)痰液的稀釋排出,還可加強(qiáng)氣道纖毛的擺動及清除能力,刺激胃-肺迷走神經(jīng)反射,促進(jìn)痰液排出[1]。該藥還能使膿性痰液中的DNA 纖維斷裂,因此不僅能溶解白色黏痰,也能溶解膿性痰。現(xiàn)已證實(shí),除祛痰作用外,NAC 還具有較強(qiáng)的抗炎和抗氧化作用,具有減輕肺功能損害和臨床癥狀的作用[2]。NAC 分子結(jié)構(gòu)中還有半胱氨酸可促進(jìn)谷胱甘肽(GSH)生物合成。人體中內(nèi)源性GSH 氧化還原系統(tǒng)是抗氧化防御系統(tǒng)中的重要組成部分,GSH 可通過游離的巰基基團(tuán)而維持蛋白巰基的功能狀態(tài)和細(xì)胞內(nèi)氧化還原的正常比例??诜﨨AC 后,其會在腸道及肝臟內(nèi)降解為半胱氨酸,引起半胱氨酸和GSH 在血液中濃度的增加,并降低炎癥細(xì)胞自由基的產(chǎn)生及炎癥細(xì)胞的活性,NAC 具有抗氧化的特性,是一種效果顯著的抗氧化劑[3];NAC 具有抑制肺部炎癥的作用,其通過抑制TNF-κB 和NF-κB 的活性,阻斷炎前性細(xì)胞因子的啟動及參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的釋放,通過抑制HO對肺泡上皮細(xì)胞IL-8 的調(diào)控,減少IL-8 的產(chǎn)生與表達(dá),從而抑制了中性粒細(xì)胞的聚集,并且NAC 減少了中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對肺的損傷[4];NAC 可抑制氣道上皮增厚及重構(gòu),NAC 通過參與轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)的負(fù)反饋調(diào)節(jié),可影響蛋白合成酶的活化和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的轉(zhuǎn)錄等環(huán)節(jié),降低MMP 對氣道組織的破壞與降解,減少氣道細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)[5]。臨床應(yīng)用上,NAC 具有明確的黏痰溶解和祛痰功效[6-7],可使患者咳嗽及痰量顯著減少,增強(qiáng)抗生素療效。對膿性和非膿性痰都有效果,而對氣管黏膜無刺激。此外,NAC 是含巰基的體內(nèi)氧自由基清除劑,富集于細(xì)胞環(huán)境中,不僅能干擾自由基生成,調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性,而且能提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽生物合成,具有抗細(xì)胞毒作用,保護(hù)機(jī)體組織免受各種內(nèi)源性或外源性氧化損傷[8]。長期服用NAC 的COPD患者再住院風(fēng)險明顯降低,且風(fēng)險降低程度與服用的NAC 劑量呈正相關(guān)[9]。由此可見,NAC 作為一種具有抗氧化作用的祛痰藥,具有其他祛痰藥(如羧甲司坦片等)所不具備的優(yōu)勢,在臨床應(yīng)用日益廣泛。NAC以往多制成粉劑,用于噴霧吸入或氣管內(nèi)滴入,但現(xiàn)己制成片劑用于口服效果良好。

      羧甲司坦片同為黏痰調(diào)節(jié)劑,可影響支氣管腺體的分泌,使低黏度的唾液黏蛋白的分泌增加,高黏度的巖藻黏蛋白的產(chǎn)生減少,因而使痰液黏滯性降低,易于咯出。本研究采用羧甲司坦片作為對照藥物,采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照試驗(yàn),對國產(chǎn)NAC 片在黏痰溶解與祛痰療效和安全性方面進(jìn)行臨床研究。結(jié)果顯示,受試者依從性較好,2 組患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、疾病組成及嚴(yán)重程度等方面均具有可比性。研究顯示,試驗(yàn)藥物國產(chǎn)NAC 片治療急慢性呼吸道疾病的臨床控制率和有效率與對照藥物羧甲司坦片比較,差異無顯著性。

      此外,國產(chǎn)NAC 片不良反應(yīng)發(fā)生率低,主要為惡心和消化不良,均為輕至中度,患者癥狀輕微,可以耐受,且停藥即逝,其發(fā)生率與對照藥物比較差異無顯著性。由此可見,國產(chǎn)NAC 片在黏痰溶解和祛痰的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與對照藥物羧甲司坦片相似。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致[10]。

      總之,本研究結(jié)果表明,國產(chǎn)NAC 片用于溶解黏痰和祛痰安全有效,患者依從性良好,值得臨床推廣使用。

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