老年慢性心力衰竭患者血清β1 腎上腺素受體自身抗體與心室復(fù)極離散度的相關(guān)研究

東燕 李春梅 孫媛媛 王傳霞 周南南 趙勇 王建春 李曉東

QT 離散度(QTd)和校正QTc 離散度(QTcd)主要反映心室肌復(fù)極的不均一性。由于血管閉塞導(dǎo)致區(qū)域心肌缺血、損傷和壞死，區(qū)域心肌電生理特性如復(fù)極同步性、有效不應(yīng)期、傳導(dǎo)速度等改變，致QTd 或JTd 增大，導(dǎo)致嚴(yán)重室性心律失常［1］。因此，QTd 和QTcd 對判斷心肌缺血的程度、預(yù)測心律失常有重要價值。近年來發(fā)現(xiàn)，在各種病因的慢性心力衰竭(CHF)患者血清中存在心臟腎上腺素受體的自身抗體，該抗體對受體的長期慢性刺激可以造成心肌損傷，這種作用可被腎上腺素受體阻滯劑所阻滯［2］。臨床研究證實(shí)選擇性β 受體阻滯劑可使CHF 患者β1 腎上腺素受體自身抗體的陽性率和平均滴度降低［3］，但對CHF 患者腎上腺素受體自身抗體與QTd 的關(guān)系尚缺乏研究，為此本研究通過對老年病CHF 患者血清中腎上腺素受體自身抗體水平與QTd 的檢測，探討腎上腺素受體自身抗體在心律失常發(fā)生中的作用及有效的預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2006 年1 月至2009 年8 月我院收治住院的CHF 患者58 例，其中有心肌梗死病史的28 例，經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)支架植入30例，做冠脈搭橋術(shù)后6 例;其中男43 例，女15 例，年齡60 ～85 歲，平均(71.5 ±9.5)歲。紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級46 例，Ⅳ級12 例。心力衰竭病程1～13 年，平均4.2 年。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60 歲;(2)CHF 病史≥3 月;(3)超聲心動圖明確左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%或腦鈉肽(BNP)≥300 pg/ml;(4)心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有β 受體阻滯劑應(yīng)用禁忌證者:心率＜60 次/min，血壓＜90/60 mmHg，支氣管哮喘，慢性支氣管炎肺氣腫急性發(fā)作，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯;(2)永久起搏器植入者;(3)嚴(yán)重肝、腎功能異常者，肝臟轉(zhuǎn)氨酶高于正常高限的2 倍以上和(或)血清肌酐＞25 mg/L 者;(4)有惡性腫瘤者。

1.2 研究方法 CHF 患者常規(guī)治療給予擴(kuò)張血管藥物、利尿劑、洋地黃制劑治療，病情穩(wěn)定、停用β受體阻滯劑治療7 d 后，給予酒石酸美托洛爾治療，初始劑量為6. 25 mg，每日2 次，持續(xù)2 周。血流動力學(xué)穩(wěn)定、心率＞60 次/min，每2 周遞增1 次劑量，每次增加至上一劑量的2 倍，達(dá)到最大耐受量，最終的平均維持量為(38. 12 ± 6. 25)mg/d，觀察6月。治療前及治療后均進(jìn)行心臟超聲、BNP 檢測，觀察心臟功能恢復(fù)情況;24 h 動態(tài)心電圖監(jiān)測，觀察QTc、QTd 和QTcd 的變化。QTc、QTd 和QTcd 計算標(biāo)準(zhǔn)和測量方法參照以往的研究［4］。檢測治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、血糖、肝腎功能。所有入選患者均在入選時及治療6 月結(jié)束時各取靜脈血5 ml，2000 r/min 離心3 min，提取血清，裝入Eppendorf 管，置于－20 ℃冰箱保存待測。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器 抗原肽段由上海吉爾生化有限公司合成的相當(dāng)于人β1 腎上腺素受體細(xì)胞外第二環(huán)氨基酸序列的抗原決定簇肽段。β1 受體肽段為197 ～222 氨基酸序列:H-W-W-R-A-E-S-D-E-A-R-RC-Y-N-D-P-K-C-C-D-F-V-T-N-R-C。高效液相色譜法分析合成肽的純度≥95%。酶標(biāo)儀為美國BIO-TEK酶標(biāo)儀，Corning ELISA 酶標(biāo)板，DNP-9082 型電熱恒溫培養(yǎng)箱(上海精宏試驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

1.4 血清受體自身抗體的測定及判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用SA-ELISA 方法［3］。(1)用比例法，以陽性血清與陰性血清的吸光度之比，即P/N 比值來判斷，P/N≥2.1 為陽性。P/N=(標(biāo)本OD 值－空白對照OD 值)/(陰性對照OD 值－ 空白對照OD 值)。(2)抗體滴度的判定:將標(biāo)本從1∶20 ～1∶160 起依次倍比稀釋，以出現(xiàn)P/N≥2.1 的最高稀釋度作為該標(biāo)本的滴度。為保證試驗(yàn)的可靠性，每一樣本雙孔同時測定，批內(nèi)變異系數(shù)為4.2% ～5.9%，批間變異系數(shù)為7.6%。每次測定均設(shè)有空白對照和已知陰性、陽性對照。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料以ˉx ±s 表示，各組治療前后的比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用兩樣本t 檢驗(yàn);計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)處理在SPSS 12.0 統(tǒng)計軟件包上進(jìn)行，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 酒石酸美托洛爾治療前后心率、血壓、射血分?jǐn)?shù)(EF)和BNP 的變化 酒石酸美托洛爾治療后患者的心率和BNP 值下降明顯(P ＜0.01)，EF 值顯著升高(P ＜0.05)。見表1。

表1 酒石酸美托洛爾治療前后心率、血壓、EF 和BNP 的比較(±s)

表1 酒石酸美托洛爾治療前后心率、血壓、EF 和BNP 的比較(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別心率(次/min)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)LVEF(%)BNP(pg/ml)86 ±10130 ±1476 ±1034.01 ±5.9360.21 ±21.56治療后62 ±6＊＊129 ±1072 ±845.14 ±9.2*98.14 ±15.36治療前＊＊

2.2 腎上腺素受體自身抗體陽性率和QT 間期的變化 酒石酸美托洛爾治療后，使患者血清抗β1 腎上腺素受體自身抗體陽性率明顯下降(P ＜0.01)(表2)。進(jìn)一步分析表明，治療前血清抗β1 受體自身抗體陽性與QTd 延長明顯相關(guān)(χ2=10.44，P ＜0.01)，治療后兩者間無相關(guān)性。見表3。

表2 治療前后血清β1 腎上腺素受體自身抗體與QT 間期的變化(±s)

表2 治療前后血清β1 腎上腺素受體自身抗體與QT 間期的變化(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

時間自身抗體陽性率(%，n)QTc(ms)QTd(ms)QTcd(ms)治療前54.4(31/58)428.32 ±23.2478.13 ±14.2945.36 ±11.64治療后14.4(17/58)＊＊398.48 ±21.82*59.41 ±12.63＊＊38.82 ±10.29*

表3 治療前后血清β1 腎上腺素受體自身抗體與QTd≥50 ms間的相關(guān)分析(n，n=58)

2.3 血清生化指標(biāo)及不良反應(yīng)的變化 酒石酸美托洛爾治療組有2 例發(fā)生血壓偏低，1 例出現(xiàn)心動過緩，經(jīng)減少酒石酸美托洛爾劑量后恢復(fù);治療前后2 組血脂、血糖、肝腎功能和電解質(zhì)無顯著變化(表4)。

表4 治療前后血脂、血糖、肝腎功能和電解質(zhì)的變化(±s)

表4 治療前后血脂、血糖、肝腎功能和電解質(zhì)的變化(±s)

指標(biāo)治療前治療后TC(mmol/L)4.92 ±0.754.89 ±0.72 HDL-C(mmol/L)0.89 ±0.280.91 ±0.24 LDL-C(mmol/L)3.72 ±0.783.75 ±0.63 TG(mmol/L)1.72 ±0.611.69 ±0.67空腹血糖(mmol/L)5.43 ±0.735.42 ±0.64天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L) 28.8 ±6.0730.4 ±5.21丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)31.3 ±5.1929.4 ±6.12谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(U/L)32.9 ±6.6731.2 ±5.43 BUN(mmol/L)5.29 ±0.675.31 ±0.63 Cr(μmol/L)93.6 ±10.3895.7 ±11.12血鉀(mmol/L)3.7 ±0.213.8 ±0.24血鈉(mmol/L)140.4 ±11.85142.6 ±10.98血氯(mmol/L)106.4 ±8.32105.8 ±7.69

3 討論

QTd 是常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)體表心電圖上QT 間期的最大值(QTmax)與最小值(QTmin)之差，QTcd 是心電圖導(dǎo)聯(lián)校正QTc 變異的量度。目前，QTd 已成為預(yù)測室性心動過速、心室顫動和心臟性猝死的重要性指標(biāo)。正常人心室復(fù)極不一致所造成的QTd 很小，而在病理狀態(tài)下，QTd 就會明顯增大［5］，測定QTd 較單一測定QT 間期可為臨床評價心室復(fù)極不均一性提供更有價值的信息。它作為一種反映心臟各部位復(fù)極化的指標(biāo)，對于冠心病、急性心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭等引起的心肌功能的形態(tài)變化，室性心律失常的臨床診斷及預(yù)后均有重要意義［6］。

嚴(yán)重CHF 患者，由于神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，血漿中的兒茶酚胺濃度可顯著增高;這不但降低了心肌β受體密度、毒害心肌、惡化心臟功能，使心衰加重，且易誘發(fā)室性心律失常，增高心室顫動和猝死的發(fā)生率［7］。動物實(shí)驗(yàn)表明，β1 受體的自身抗體對受體有激動劑樣作用，導(dǎo)致交感過度激活，緩慢而持續(xù)地作用于β1 受體，使β1 受體下調(diào)，自身抗體對受體的長期刺激作用可以使心力衰竭惡化［2］;同時，β1 腎上腺素受體自身抗體可激活L 型Ca2+通道，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，造成膜電位波動，誘發(fā)室性心動過速或心室顫動［3］，可見β1 腎上腺素受體自身抗體均促進(jìn)了心力衰竭患者室性心律失常的發(fā)生。但對β1 腎上腺素受體自身抗體與QTd 關(guān)系的研究甚少。本研究結(jié)果證實(shí)，老年冠心病心力衰竭患者QT 間期延長，QTd 和QTcd 增大，易導(dǎo)致心室肌的復(fù)極不一致，引起心律失常;而治療前β1 腎上腺素受體自身抗體陽性與QTd 延長呈正相關(guān)，治療后二者間沒有相關(guān)性，表明該自身抗體可能通過引起QTd 延長參與冠心病心力衰竭中心律失常的發(fā)生。CHF 患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明β 受體阻滯劑能使心源性猝死的發(fā)生率降低40% ～50%［8］;同時，選擇性β1 受體阻滯可與腎上腺素受體自身抗體競爭β1 受體結(jié)合的位點(diǎn)，抑制了受體自身抗體所產(chǎn)生的刺激作用［8］。本研究結(jié)果顯示，選擇性β1 受體阻滯劑酒石酸美托洛爾，不僅緩解CHF 的癥狀和體征，同時降低患者血清中β1 受體自身抗體的陽性率和QT 間期，有利于抑制和降低心律失常的發(fā)生。

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