百草枯中毒早期臟器損傷與預(yù)后相關(guān)性研究

黃昌保，江 云，楊維晰，田若晨，張錫剛，王全立

百草枯中毒早期臟器損傷與預(yù)后相關(guān)性研究

黃昌保，江 云，楊維晰，田若晨，張錫剛，王全立

目的：探討早期判斷百草枯(PQ)中毒患者預(yù)后的臨床指標(biāo)。方法：納入2009年6月—2010年12月全軍中毒救治中心收治的154例急性口服百草枯中毒患者(均為24 h內(nèi)入院)，分析生化指標(biāo)（包括肝、腎功能，動脈血氧分壓等）與患者預(yù)后相關(guān)性。結(jié)果：154例百草枯中毒患者中，病死72例，病死率46.8%，患者生存時間6.8±4.7（2～24）天。其中7天內(nèi)病死45例，占總病死例數(shù)的62.5%，其原因多為臟器功能衰竭，7天后病死27例，占總病死例數(shù)的37.5%，其原因均為低氧血癥。存活組與病死組3天內(nèi)有無肝損傷的病死率差異顯著（P＜0.01），而第4天至第7天內(nèi)有無肝損傷的病死率無顯著差異（P＞0.05）。3天內(nèi)有無腎損傷的病死率差異顯著（P＜0.01），第4天至第7天內(nèi)有無腎損傷的病死率無顯著差異（P＞0.05）。存活組與病死組在血尿毒檢、服毒量、肝腎損傷發(fā)生時間、肝腎損傷發(fā)生率、肝腎峰值及低氧血癥發(fā)生時間差異顯著（P＜0.05），而在就診時間、入院時肝腎值、入院時氧分壓及低氧血癥最低值無顯著差異。多重Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血毒檢、肝損傷、低氧血癥是病死危險因素，而腎損傷卻不是患者病死的危險因素。ROC曲線顯示肝損傷時ALT值對百草枯預(yù)后有判斷意義。結(jié)論：百草枯中毒患者中的生化指標(biāo)，尤其是肝功能對早期判斷患者預(yù)后有臨床指導(dǎo)意義。

百草枯中毒；肝功能；腎功能；預(yù)后

百草枯（paraquat，PQ），又名對草快，其20%的溶液又稱克蕪蹤，屬聯(lián)吡啶類觸殺型除草劑，是目前使用最廣泛的除草劑之一。百草枯有劇毒，主要經(jīng)消化道吸收引起中毒。中毒病死率極高，早期報道達(dá)78%以上[1-2]，近年來雖然百草枯救治方法不斷改進(jìn)，病死率仍高達(dá)50%[3]。百草枯中毒臨床上分為輕、中、重度，中度以上中毒患者病死率極高，引起多器官損害，是百草枯中毒患者早期病死的主要原因，若能度過急性期，晚期多死于肺間質(zhì)纖維化所致的呼吸衰竭[4]。目前早期判斷百草枯中毒危重度主要依據(jù)是患者服毒量，由于中毒患者多為自殺者，服毒時往往情緒極不穩(wěn)定，臨床追問病史時發(fā)現(xiàn)，很少有患者能明確描述精準(zhǔn)服毒量。研究證實，血液中百草枯濃度可以精確反映病情輕重[1]，但國內(nèi)外能開展的醫(yī)療機構(gòu)寥寥無幾且使用的檢測方法不一，尚無法推廣應(yīng)用，況且易受治療影響，尤其血液灌流后極易掩蓋患者病情。我們前期研究發(fā)現(xiàn)動脈血氣分析也能早期判斷百草枯中毒預(yù)后[5]，但同樣受限于患者中毒時間長短及治療與否。肝腎功能損傷情況與患者預(yù)后有明確關(guān)系[6-8]，但尚未進(jìn)行系統(tǒng)闡述，全軍中毒救治中心救治百草枯中毒患者過程中發(fā)現(xiàn)，臟器損傷情況可能與百草枯中毒患者預(yù)后有關(guān)。通過回顧分析全軍中毒救治中心診治的154例百草枯中毒臨床資料，探討臟器損傷與中毒患者預(yù)后之間的相關(guān)性，為判斷預(yù)后提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 所有入選者均為2009年6月—2010年12月我院全軍中毒救治中心急性口服百草枯中毒154例，男69例，女85例。所有患者均明確口服百草枯10 ml以上，既往無心、肺、腎、肝、胰等臟器損傷，及其他慢性疾病。排除包括血（或尿）百草枯濃度檢測陰性者；治療不耐受或不接受治療者；非口服者及合并其他中毒者?；颊呔鶠榭诜俨菘莺?4 h內(nèi)來院就診，入院時行血（或尿）百草枯濃度檢測（均由全軍中毒救治中心毒物檢測室檢測）。

1.2 治療方案 （1）毒物清除。清水洗胃，洗至胃液清亮；利尿、導(dǎo)瀉，加快毒物從胃腸道排出，減少吸收。（2）沖擊治療。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，減輕炎性反應(yīng)，抑制肺纖維化發(fā)生。1 g甲潑尼龍加入生理鹽水100 ml靜滴1 h，每天1次，連續(xù)3天；0.5 g甲潑尼龍加入生理鹽水100 ml靜滴1 h，每天1次，連續(xù)2天；0.25 g甲潑尼龍加入生理鹽水100 ml靜滴1 h，每天1次，連續(xù)2天；總療程為7天。5 mg/kg環(huán)孢素A加入5%葡萄糖250 ml，持續(xù)泵注8 h；5 mg/kg環(huán)孢素A加入5%葡萄糖250 ml，泵注24 h；2.5 mg/kg環(huán)孢素A加入5%葡萄糖250 ml，泵注12 h。（3）血液凈化治療。血液中檢測到百草枯中毒患者行2.5 h或5 h血液灌流（HP）。連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療（CVVH）患者入院后，根據(jù)患者病情行1次或數(shù)次36 h CVVH治療，直至患者病情好轉(zhuǎn)出院或病死。（4）抗氧化清除自由基治療。3 g維生素C，靜滴，每天3次；壺入1.8 g谷胱甘肽，每天2次。（5）口腔及上消化道黏膜保護(hù)。給予康復(fù)新液、濃替硝唑及液體敷料保護(hù)口腔、咽部及消化道黏膜，促進(jìn)黏膜愈合。（6）臟器功能支持及維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡等治療。酸中毒患者給予碳酸氫鈉糾酸；動脈血氧分壓（PaO2）低于40 mmHg者，給予吸氧，如氧飽和度仍難于維持患者生命體征，行機械通氣支持。

1.3 觀察指標(biāo) 主要評價早期患者肝、腎功能損傷對預(yù)后的影響。臟器損傷定義[9]肝損傷指谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞60 U/L（正常值0～30 U/L），或總膽紅素（TBIL）＞34μmol/L（正常值0～17μmol/L）；腎損傷指血清肌酐（CRE）＞115μmol/L（正常值0～97μmol/L）；低氧血癥指在未吸氧情況下PaO2低于70 mmHg。以上指標(biāo)每天監(jiān)測及記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SAS9.1統(tǒng)計軟件，進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量指標(biāo)以±s或者中位數(shù)表示。定性指標(biāo)采用Fisher精確檢驗、卡方檢驗或秩和檢驗，P＜0.05為差異顯著。多元Logistic回歸分析評價病死危險因素指標(biāo)，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，納入多元Logistic回歸分析，排除混雜因素的影響。篩選方法為逐步回歸法，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)均為0.10。采用ROC曲線評價肝腎功能，判斷病死概率的敏感性和特異性。

2 結(jié)果

2.1 百草枯中毒患者臨床資料154例百草枯中毒患者中，男69例，女85例。年齡26.0±9.9（12～61）歲，服毒量58.1±49.6（5～250）ml，血百草枯濃度1.4±1.8（0.1～9.5）μg/ml，就診時間5.5± 3.3（1～18）h。病死72例，病死率46.8%，患者生存時間6.8±4.7（2～24）天。其中7天內(nèi)病死45例，占總病死例數(shù)的62.5%，其原因多為臟器功能衰竭，7天后病死27例，占總病死例數(shù)的37.5%，其原因均為低氧血癥。

2.2 百草枯中毒患者預(yù)后獨立影響因素的logistic回歸分析 存活組與病死組在血尿毒檢、服毒量、肝腎損傷發(fā)生時間、肝腎損傷發(fā)生率、肝腎峰值及低氧血癥發(fā)生時間差異顯著（P＜0.05），而在就診時間、入院時肝腎值、入院時氧分壓及低氧血癥最低值無顯著差異。見表1。以年齡、性別、就診時間、血尿毒檢、服毒量、肝損傷、腎損傷及低氧血癥等8個變量行多重Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血毒檢、肝損傷、低氧血癥是病死危險因素，而腎損傷卻不是患者病死的危險因素。見表2。

2.3 臟器損傷時間與患者病死相關(guān)性 病死組與存活組3天內(nèi)有無肝損傷病死率差異顯著（P＜0.01），而第4天至第7天內(nèi)有無肝損傷病死率無顯著差異（P＞0.05）。病死組與存活組3天內(nèi)有無腎損傷病死率差異顯著（P＜0.01），4至7天內(nèi)有無腎損傷病死率無顯著差異（P＞0.05）。見表3、4。以肝損傷時肝功能異常值及肝損傷發(fā)生時間行ROC曲線分析，提示肝損傷時肝功能異常值ROC曲線下面積大于0.5，提示具有診斷價值。見圖1。

2.4 低氧血癥時間與患者病死相關(guān)性 有低氧血癥的病死率88.9%顯著高于非低氧血癥7.3%（P＜0.01）。百草枯中毒患者發(fā)生低氧血癥時間點，及生存與病死患者分布散點圖。見圖2。

表1 百草枯中毒患者存活組與病死組基本情況及肝腎功能

表2 百草枯中毒患者Cox模型多因素危險回歸分析

表3 兩組患者發(fā)生肝損傷時間與病死例數(shù)相關(guān)性比較[n （%）]

表4 兩組患者發(fā)生腎損傷時間與病死例數(shù)相關(guān)性比較[n （%）]

圖1 70例低氧血癥患者發(fā)生時間散點圖

3 討論

為盡早判斷百草枯中毒患者的預(yù)后，本研究對百草枯中毒患者臟器損傷各時間點進(jìn)行研究。本研究結(jié)果來看，病死組及存活組百草枯中毒患者肝、腎功能發(fā)生損傷均較為常見，百草枯中毒患者越早發(fā)生臟器功能損傷，越易病死。但肝、腎功能損傷均不是患者病死主要原因，而低氧血癥發(fā)生雖較低，但卻是患者病死的主要原因，與文獻(xiàn)報道一致[6，10-11]。主要因為百草枯中毒患者早期多由于多功能衰竭病死，表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、各臟器功能衰竭，而中晚期中毒患者主要因呼吸衰竭而病死[11]。

圖2 肝損傷發(fā)生時間及肝損傷時肝功能值與患者預(yù)后的ROC曲線注：肝損傷異常時肝功能ROC曲線下面積0.896，截點值107U/L，敏感度0.778，特異度0.915；肝損傷發(fā)生時間ROC曲線下面積0.893，截點值1.5天，敏感度0.639，特異度0.988。

目前判斷百草枯中毒危重程度仍以血尿毒檢或百草枯中毒危重指標(biāo)（SIPP）為主要標(biāo)準(zhǔn)[1，12]，但百草枯進(jìn)入體內(nèi)后代謝極快，數(shù)小時內(nèi)幾乎可以完全代謝[13]，而且血尿毒檢檢查易受治療影響，雖然諸多判斷預(yù)后研究均能從不同角度判斷百草枯中毒的嚴(yán)重程度，但選擇病例對象均是未接受治療的患者，或者是口服百草枯中毒患者，而經(jīng)皮膚、呼吸道吸收的患者，或患者接受血液凈化（血液灌流或血液透析），或患者中毒數(shù)天后就診，則對病情判斷意義不大。Chen等[14]報道1例患兒因無毒檢結(jié)果而沒有明確判斷患者的危重程度。

百草枯進(jìn)入機體后，導(dǎo)致嚴(yán)重的臟器功能損傷，目前公認(rèn)的機制為百草枯作為強氧化劑，在體內(nèi)可產(chǎn)生大量活性氧自由基（ROS），并通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、一氧化氮合成酶（NOS）等酶的作用，產(chǎn)生大量自由基，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能改變[11，15-17]。另外，百草枯還可以直接或間接導(dǎo)致線粒體DNA損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]，激活核因子-κB（NF-κB）使炎癥反應(yīng)放大等[19]。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及總膽紅素（TBIL）是反應(yīng)肝功能敏感指標(biāo)，百草枯中毒引起肝功能損傷機制尚未完全明了，病理上一般認(rèn)為分2期即先是肝細(xì)胞損傷，2天后膽管細(xì)胞發(fā)生損傷[20]，Matsumoto T等[21]發(fā)現(xiàn)百草枯中毒引起肝損傷類似于四氯化碳中毒肝損傷病理表現(xiàn)，認(rèn)為肝膽管細(xì)胞損傷由百草枯直接侵蝕損傷而致，Takegoshi K等[22]認(rèn)為百草枯及代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝損傷，從而導(dǎo)致ALT、TBIL等指標(biāo)升高。血肌酐（CRE）是反應(yīng)腎功能的一個主要指標(biāo)，也是判斷急性腎功能損傷（AKI）一個重要指標(biāo)[23]，百草枯中毒引起腎損傷可能與ROS誘導(dǎo)損傷有關(guān)[24]，百草枯主要損傷腎小管，尤其是近曲小管。張志堅等[25]發(fā)現(xiàn)，染毒大鼠腎小管上皮細(xì)胞腫脹，并漸出現(xiàn)散在或片狀壞死，間質(zhì)水腫。而且百草枯可引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，導(dǎo)致缺血/再灌注損傷[10]，同時百草枯可使急性腎衰竭中腎損傷蛋白分子-1（Kim-1)、脂質(zhì)運載蛋白-2（Lcn2)、編碼中性粒細(xì)胞相關(guān)蛋白（NGAL)表達(dá)上 調(diào)[26]，加重腎臟損傷，使CRE升高，蛋白尿、少尿或無尿等。

以往研究表明[6，8，10]，入院時初始肝或腎功能及肝腎功能異常對患者預(yù)后有判斷意義，但沒有明確肝腎功能具體截斷點。從本研究看，患者入院時肝腎功能在病死組與存活組無顯著差異，且也不是病死危險因素，這與文獻(xiàn)報道不一致。但肝損傷時ALT值是百草枯中毒患者的危險因素，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，百草枯中毒患者肝損傷發(fā)生越早，ALT或TBIL值越高，患者病死概率越大。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ALT大于107 U/L時易死亡，敏感度0.778，特異度0.915。雖然病死組與存活組兩組患者在腎損傷發(fā)生率、腎損傷發(fā)生時間及CRE峰值均有顯著差異，但均不是患者病死危險因素，這可能是因為腎損傷多在1～2天內(nèi)發(fā)生，與臨床上選取CRE值偏低有關(guān)，可能與部分患者行CRRT治療，影響CRE確切值，有待進(jìn)一步研究。雖然低氧血癥也是百草枯中毒患者的病死危險因素，但低氧血癥發(fā)生時間較遲，對早期判斷無指導(dǎo)意義。

總之，在百草枯中重度中毒患者中，肝腎損傷發(fā)生率較高，監(jiān)測生化指標(biāo)，尤其是肝功能，對一些不能開展毒物檢測的醫(yī)療單位，結(jié)合動脈血氧分析[5]等一些常用實驗指標(biāo)，可以對中毒預(yù)后進(jìn)行早期判斷。本文入選病例均為24 h內(nèi)入院者，尚需要對24 h以后甚至更長入院者進(jìn)行驗證分析。

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（收稿：2012-12-13修回：2012-12-31編校：齊 彤）

Correlation study of the early organ injury and prognosis in patients after paraquat poisoning

HUANG Chang-bao,JIANG Yun,YANG Wei-xi,TIAN Ruo-chen,ZHANG Xi-gang,WANG Quan-li.Department of Emergency Medicine,The People's LiberationArmy 307 Hospital,Beijing100071,China
Corresponding author,E-mail：zhangxg803@yahoo.com.cn

[Abstrraact]Objecttiivee：This study was designed to investigate the clinical indicators for the early stage of paraquat poisoning (PQ).Metthodss：154 cases of acute oral PQ poisoning patients treated in the center of poisoning department of the 307 Hospital of Chinese People's Liberation Army(PLA)from June 2009 to December 2010 were enrolled(all hospitalized within 24 h after PQ). The correlation between the biochemical parameters(including liver and kidney function,PaO2)and prognosis was analyzed.Reessullttss：72 cases of the 154 PQ poisoning patients died,meaning the mortality was 46.8%.The mean survival time was 6.8±4.7 days (2-24 days).45 cases died(62.5%of the 72 cases)within 7 days mostly due to organ failure.27 cases(37.5%of the 72 cases)died after 7 days all due to hypoxemia.The liver damage difference between survival group and death group in 3 days was significant (P＜0.01),while no significant difference was found in 4-7 days(P＞0.05).In addition,the renal injury difference between survival group and death group in 3 days was significant(P＜0.01),while no significant difference was found in 4-7 days(P＞0.05).Moreover,there were significant differences between survival group and death group in hematuria poison inspection,poisoning quantity, the occurrence time of hepatorenal damage,the incidence of hepatorenal damage,hepatorenal peak and the occurrence time of hypoxemia(P＜0.05),while no significant differences in treatment time,hepatorenal value and PaO2at admission and the lowest value of hypoxemia.Multiple logistic regression analysis showed that the hematuria poison inspection,liver damage and hypoxemia were the risk factors of PQ death,while renal damage not.ROC curve indicated that the ALT value in liver damage was valuable for PQ prognosis.Conclussiion：Biochemical parameters of PQ poisoning patients,especially the liver function,were useful for early clinical prognosis of PQ patients.

paraquat poisoning；liver function；renal function；prognosis

R 996

A

2095-3496（2013）01-0011-06

100071北京，解放軍307醫(yī)院急診科（黃昌保，江 云，田若晨，張錫剛），醫(yī)務(wù)部（楊維晰），輸血科（王全立）

張錫剛，E-mail：zhangxg803@yahoo.com.cn