馬增香，王文生，盧清龍，楊麗麗，侯運輝，曹麗秋，賈麗靜

不同劑量鹽酸氨溴索改善百草枯中毒患者肺組織損傷的臨床研究

馬增香，王文生，盧清龍，楊麗麗，侯運輝，曹麗秋，賈麗靜

目的：評價不同劑量鹽酸氨溴索（AMB）聯(lián)用烏司他丁（UTI）改善百草枯（PQ）中毒患者肺損傷的臨床應用價值。方法：共納入百草枯中毒156例，均有明確口服百草枯史，服藥量20～200 ml。男63例，女93例，年齡（28.64±10.18）歲。常規(guī)治療組（對照組）52例，小劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁治療組（小劑量組）50例，大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁治療組（大劑量組）54例。3組病例性別、年齡、服藥量、就診時間、肺部影像學及入院時（由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入或就診時間較長）發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），多器官功能障礙綜合征（MODS）的構成比，無顯著差異。觀察動態(tài)監(jiān)測血氣分析，胸部影像學表現(xiàn)，出院后1、3、6個月各隨訪1次。記錄胸片及CT表現(xiàn)和動態(tài)改變，分別比較早期（＜7天）、中期（7～14天）、晚期（＞14天）的各種改變情況。記錄病情轉(zhuǎn)歸情況。結果：大劑量組應用機械通氣的例數(shù)顯著少于對照組及小劑量組（P＜0.05），呼吸衰竭發(fā)生時間也存在差異顯著（P＜0.05）。胸部影像學表現(xiàn)與肺部損傷的嚴重程度有較好的相關性，且隨時間的變化而變化，大劑量組與對照組及小劑量組在中毒早期（＜7天）肺紋理增濃、磨玻璃陰影；中毒中期（7～14天）胸腔積液、纖維條索；中毒后期（＞14天）網(wǎng)狀陰影、纖維條索、結節(jié)影，均具有差異顯著（P＜0.05）。存活患者經(jīng)隨訪6個月，除1例出現(xiàn)股骨頭壞死（考慮與大劑量激素的使用有關）外，未出現(xiàn)肺功能的明顯變化，且未出現(xiàn)新的病死患者。大劑量組與對照組及小劑量組在ARDS，MODS，病死患者例數(shù)，病死患者存活天數(shù)均具有差異顯著（P＜0.05）。結論：早期應用大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁能減輕百草枯對肺組織的損傷，促進肺泡或肺間質(zhì)滲出液的吸收，減少肺纖維化的形成。

百草枯中毒；鹽酸氨溴索；烏司他??；肺損傷

百草枯（paraquat，PQ）是有機雜環(huán)類觸殺型除草劑，中毒病死率達25%～76%?？诜螅尾∽兂潭仁桥袛嗖∏閲乐睾皖A后的重要因素，減輕肺損害就成為治療重點和目前研究的焦點[1]。鹽酸氨溴索作為一種臨床上常用的黏液溶解劑，研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索具有一定的促進肺表面活性物質(zhì)相關蛋白A（SP-A）合成及分泌的作用，能減輕百草枯中毒所致大鼠急性肺損傷（ALI）[2]。烏司他?。║TI）能改善缺氧、過度通氣和酸中毒，減輕肺水腫和肺組織病理損傷，具有抗氧化和抑制炎性細胞因子釋放作用，其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素相似[3]。為探討大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁改善百草枯中毒患者肺損傷的臨床應用價值，我科于2006年開始，在常規(guī)治療的基礎上采用不同劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他汀治療中、重度百草枯中毒患者（口服百草枯＞20 ml）156例，取得一定效果?，F(xiàn)分析報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 共納入百草枯中毒156例，均有明確口服百草枯病史，服藥量20～200 ml。男63例，女93例，年齡（28.64±10.18）歲。排除標準：年齡＜14歲或＞60歲者，既往有心、肺、肝、腎基礎疾病者。常規(guī)治療組（對照組）52例，小劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁治療組（小劑量組）50例，大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁治療組（大劑量組）54例。3組患者性別、年齡、服藥量、就診時間、肺部影像學及入院時（由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入或就診時間較長）發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），多器官功能障礙綜合征（MODS）的構成比，無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）對照組：明確診斷后立即給予30%漂白土100 ml胃管入，10 min后清水充分洗胃，繼續(xù)服用漂白土，20%甘露醇導瀉，直至大便見到土及墨綠色消失；強化血液灌流每天進行4 h，連用3天；予以復方丹參及維生素C、B、E等；應用甲潑尼龍500 mg加入100 ml生理鹽水靜脈點滴，每天2次；并加強支持治療；PaO2＜40 mmHg時給予吸氧，吸氧仍不能改善缺氧，氣管插管或氣管切開接呼吸機輔助呼吸。（2）小劑量組：在常規(guī)治療基礎上早期應用鹽酸氨溴索（勃林格殷格翰公司）60 mg壺入，8 h進行1次，連用3天；烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）20萬U加入到100 ml生理鹽水中靜脈點滴，每次12 h，連用3天。（3）大劑量組：在常規(guī)治療基礎上早期應用鹽酸氨溴索（同上）45 mg/h靜脈微量泵點，連用7天，7天后改為鹽酸氨溴索60 mg壺入，8 h進行1次，連用3天；烏司他?。ㄍ希?0萬U加入到100 ml生理鹽水中靜脈點滴，8 h進行1次，連用7天。

1.2.2 監(jiān)測指標 （1）動態(tài)監(jiān)測血氣分析。以血氧分壓低于健康人參照值下限者[PaO2=100－0.3×年齡±5（mmHg）]為低氧血癥，氧分壓低于60 mmHg為呼吸衰竭，并觀察呼吸衰竭發(fā)生時間。氧合指數(shù)≤300 mmHg為ALI，氧合指數(shù)≤200 mmHg為ARDS。比較需要機械通氣者例數(shù)。（2）胸部影像學表現(xiàn)。入院時及入院后每3～5天重復1次胸部高分辨率CT或胸片檢查，出院后1、3、6個月各隨訪1次。記錄胸片及CT表現(xiàn)及動態(tài)改變，分別比較早期（＜7天），中期（7～14天），晚期（＞14天）的各種改變情況。（3）病情轉(zhuǎn)歸。兩個或兩個以上器官功能障礙，無干預情況下不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定為MODS。隨訪6個月，比較3組患者ARDS、MODS發(fā)生例數(shù)、病死率及病死患者存活天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件，定量資料用±s表示，多組間均值比較采用方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，定性資料的比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異顯著。

2 結果

2.1 3組患者發(fā)生低氧血癥、ALI/ARDS、機械通氣患者及呼吸衰竭發(fā)生時間的比較3組患者之間需要機械通氣患者，呼吸衰竭發(fā)生時間上差異顯著（P＜0.05）。需要機械通氣的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.002，P＞0.05；大劑量組 χ2=4.554， P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=4.630，P＜0.05。在呼吸衰竭發(fā)生時間上，與對照組比較，小劑量組q=0.379，P＞0.05；大劑量組q=4.676，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較q=4.279，P＜0.05。見表1。

2.2 胸部影像學表現(xiàn)

2.2.1 PQ中毒早期（＜7天）的胸部影像學表現(xiàn)

3組患者之間肺紋理增濃，磨玻璃陰影差異顯著（P＜0.05）。肺紋理增濃的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.002，P＞0.05；大劑量組 χ2=6.363，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=6.474，P＜0.05。磨玻璃陰影的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.048，P＞0.05；大劑量組 χ2=5.684，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=4.617，P＜0.05。見表2。

2.2.2 PQ中毒中期（7～14天）的胸部影像學表現(xiàn)3組患者之間胸腔積液，纖維條索差異顯著（P＜0.05）。胸腔積液的患者，與對照組比較，小劑量組χ2=0.230，P＞0.05；大劑量組 χ2=6.010，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=8.423，P＜0.05。纖維條索的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.041，P＞0.05；大劑量組 χ2=10.286，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=8.750，P＜0.05。見表3。

2.2.3 PQ中毒晚期（＞14天）的胸部影像學表現(xiàn)3組患者之間網(wǎng)狀陰影，結節(jié)影，蜂窩肺差異顯著（P＜0.05）。網(wǎng)狀陰影的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.088，P＞0.05；大劑量組 χ2=12.852，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=14.423，P＜0.05。結節(jié)影的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2= 0.186，P＞0.05；大劑量組 χ2=6.226，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=4.051，P＜0.05。蜂窩肺的患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.029，P＞0.05；大劑量組 χ2=10.438，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=9.164，P＜0.05。見表4。

2.3 病情轉(zhuǎn)歸 存活患者經(jīng)隨訪6個月，除1例出現(xiàn)股骨頭壞死（考慮與大劑量激素的使用有關）外，未出現(xiàn)肺功能的明顯變化，且未出現(xiàn)新的病死患者。3組患者之間ARDS，MODS，病死患者例數(shù)，病死患者存活天數(shù)差異顯著（P＜0.05）。ARDS患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.178，P＞0.05；大劑量組 χ2=6.765，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較χ2=4.688，P＜0.05。MODS患者，與對照組比較，小劑量組 χ2=0.146，P＞0.05；大劑量組 χ2=6.362，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較 χ2=4.507，P＜0.05。病死患者例數(shù)，與對照組相比較，小劑量組χ2=0.001，P＞0.05；大劑量組 χ2=5.398，P＜0.05；大劑量組與小劑量組相比較 χ2=5.438，P＜0.05。病死患者存活天數(shù)，與對照組比較，小劑量組q= 0.626，P＞0.05；大劑量組q=4.384，P＜0.05；大劑量組與小劑量組比較q=5.010，P＜0.05。見表5。

表1 3組患者發(fā)生低氧血癥、ALI/ARDS、呼吸衰竭發(fā)生時間、機械通氣例數(shù)比較

表2 百草枯中毒者早期（＜ 7天）的胸部影像學表現(xiàn)[n （%）]

表3 百草枯中毒者中期（ 7～14天）的胸部影像學表現(xiàn)[n （%）]

表4 百草枯中毒者晚期（＞14天）的胸部影像學表現(xiàn)[n （%）]

表5 3組患者病情轉(zhuǎn)歸情況比較

2.4 不良反應 在治療過程中，小劑量組、大劑量組均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

百草枯（PQ）口服吸收后，經(jīng)血液迅速分布到全身，30 min至4 h達血藥濃度高峰[4]，百草枯中毒早期，有大量炎性細胞和免疫細胞浸潤，分泌多種介質(zhì)[5]，可使肺、腎、肝和消化道出現(xiàn)損傷，其中毒的特征性改變是肺損傷，表現(xiàn)為早期肺泡上皮細胞受損，肺泡內(nèi)出血水腫，炎癥細胞浸潤；晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，這種表現(xiàn)被命名為“百草枯肺”，是ARDS的一種變異形式[6]。百草枯肺是全身炎癥反應的一部分[7]。學者們已關注急性中毒與全身炎癥反應綜合征（SIRS）及MODS的關系。百草枯有強烈的刺激和腐蝕作用，可造成機體一系列應激反應，刺激神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)釋放大量炎性介質(zhì)[8]。Venkatesan[9]提出百草枯中毒早期，有大量炎性細胞和免疫細胞浸潤，分泌多種遞質(zhì)。Giulivi[10]提出百草枯中毒早期肺內(nèi)有中性粒細胞的浸潤、積聚，并釋放大量氧化物，加重氧自由基的損傷作用，引起肺水腫、胸腔積液。百草枯中毒后，肺泡Ⅱ型上皮細胞因結構破壞可能導致肺表面活性物質(zhì)蛋白-A（SP-A）合成減少。進而減少肺表面活性物質(zhì)（PS）的合成和分泌，這可能是百草枯中毒所致急性肺損傷的原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索具有抗氧化和抗炎作用[11]。氨溴索的抗炎作用主要通過抑制體內(nèi)細胞因子及花生四烯酸代謝物的生成，減弱炎癥反應的程度，以及抑制巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞向肺組織內(nèi)流和聚集[7]。在脂多糖誘導的ALI中，氨溴索可以抑制促炎因子，減輕肺部炎癥[12]。氨溴索具有抑制活化的單核、巨噬細胞釋放TNF-a、IL1β、IL8，減少炎癥因子的趨化，從而發(fā)揮抗炎，減少損傷的作用，上述作用呈劑量依賴性[13-15]。

烏司他丁不僅僅是一種酶抑制劑，同時還是參與細胞表達分泌調(diào)控的重要生理活性物質(zhì)，在炎癥等疾病狀態(tài)下，參與炎癥反應的調(diào)控，局限炎癥反應，幫助組織的修復；在機體遭遇重大打擊，發(fā)生全身炎癥反應時，減輕過度釋放的炎癥介質(zhì)對機體組織造成的損傷[7]。因此，大劑量氨溴索聯(lián)合烏司他丁用于百草枯肺的治療，可以起到協(xié)同作用。

本研究在常規(guī)治療的基礎上早期加用大劑量氨溴索及烏司他丁，結果顯示，大劑量組應用機械通氣的例數(shù)少于對照組（P＜0.05），小劑量組（P＜0.05），呼吸衰竭發(fā)生時間亦存在顯著差異（P＜0.05）。胸部影像學表現(xiàn)與肺部損傷的嚴重程度有較好的相關性，且隨時間的變化而變化，中毒早期（＜7天），主要為肺紋理增多、肺野呈毛玻璃樣改變，嚴重者兩肺廣泛高密度陰影，形成“白肺”，同時出現(xiàn)肺實變，部分小囊腫；中毒中期（7～14天），肺大片實變，腺泡結節(jié)，同時出現(xiàn)部分肺纖維化，中毒后期（＞14天）呈肺網(wǎng)狀纖維化及肺不張表現(xiàn)。本研究顯示，在中毒不同階段，肺紋理增濃、磨玻璃陰影、胸腔積液、纖維條索、網(wǎng)狀陰影、結節(jié)影、蜂窩肺表現(xiàn)，大劑量組與對照組，小劑量組均具有差異顯著（P＜0.05）。存活患者經(jīng)隨訪6個月，除1例出現(xiàn)股骨頭壞死（考慮與大劑量激素的使用有關）外，未出現(xiàn)肺功能的明顯變化，且未出現(xiàn)新的病死患者。出現(xiàn)ARDS，MODS患者，病死患者存活天數(shù)大劑量組與對照組，小劑量組均具有差異顯著（P＜0.05）。提示大劑量氨溴索及烏司他丁聯(lián)合應用可減輕百草枯中毒患者的肺損傷，減少肺纖維化的形成，降低病死率。

大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他汀為百草枯中毒患者提供了一個治療方法，并取得了一定的療效，且無明顯不良反應，值得臨床推廣應用，但本研究為回顧性病例分析，仍需進一步大規(guī)模臨床觀察驗證。

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（收稿：2013-02-01修回：2013-02-05編校：齊 彤）

Different doses of ambroxol hydrochloride plus ulinastatin can ameliorate pulmonary injury induced by paraquat poisoning

MA Zeng-Xiang，WANG Wen-sheng，LU Qing-long，YANG Li-li,HOU Yun-hui,CAO Li-qiu,JIA Li-jing. Emergency Intensive Care Unit，Cangzhou People’s Hospital，Hebei Cangzhou 061000，China
Corresponding author：WANG Wen-sheng，E-mail：wws801@163.com

Objeccttiivee：To investigate the value of clinical application of different doses of ambroxol hydrochloride(AMB) plus ulinastatin(UTI)in ameliorating pulmonary injury induced by paraquat(PQ)poisoning.Metthodss：156 cases of oral PQ poisoning patients(dose range from 20 ml to 200 ml)admitted to intensive care unit of Cangzhou People’s Hospital from 2005 to 2009 were retrospectively analyzed,including 63 male and 93 female,with an average age of 28.64±10.18 years old.52 patients were treated with the conventional method(control group)；50 patients were treated with low-dose AMB combined with UTI(low-dose group)and 54 patients were treated with high-dose AMB combined with UTI(high-dose group).There were no significant differences in gender,age,dose of PQ taken,admission time,lung imaging,the incidences of acute respiratory distress syndrome(ARDS) and multiple organ dysfunction syndromes(MODS)at admission among the three groups.Ambulatory monitoring of arterial oxygen partial pressure(PaO2)and oxygen saturation(SaO2)were conducted and the lung imaging was observed.All patients were followed up for 1,3,6 months after discharge.The ambulatory changes of chest X ray images and CT were recorded and the various situations of the patients at the early stage(within 7 days),medium stage(from the 7th day to the 14th day)and late stage(beyond the 14th day)were compared.In addition,the prognoses of the patients were also recorded.Ressullttss：Compared with control group and low-dose group,the number of mechanical ventilation was less（P＜0.05）and the incidence of respiratory failure was lower（P＜0.05）in the high-dose group.There was correlation between chest imaging findings and the severity of lung injury.Compared with control group and low-dose group,the lung marking and ground glass shadow in the early stage,the pleural effusion and fiber cords in the medium stage,mesh shadow,fiber cords,nodules shadow in the late stage were all significant different in the high-dose group（P＜0.05）.The survivals did not have obvious changes of lung function except for 1 case with femoral head necrosis(large dose hormone use relevant)in the 6 months’follow-up time.There were significant differences in the incidences of ARDS,MODS and death,survival days of the death between high-dose group and control group,low-dose group（P＜0.05）.Conclussiion：Early application of high dose of AMB combined with ulinastatin can ameliorate lung tissue damage,promote the alveolar or pulmonary interstitial percolate absorption and reduce the formation of pulmonary fibrosis of the PQ poisoning patients.

paraquat poisoning；ambroxol；ulinastatin；pulmonary injury

R 996

A

2095-3496（2013）01-0021-05

河北省滄州市科學技術研究與發(fā)展計劃項目（09ZD11）

061000河北滄州，河北省滄州市人民醫(yī)院ICU（馬增香，王文生，盧清龍，楊麗麗，侯運輝，曹麗秋，賈麗靜）

王文生，E-mail：wws801@163.com