于海鵬 郭志

于海鵬, 郭志. 惡性梗阻性黃疸合并感染病原學研究現(xiàn)狀[J/CD].中華介入放射學電子雜志, 2013, 1(2): 140-141.

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）即由于惡性腫瘤導致的梗阻性黃疸是常見的惡性腫瘤并發(fā)癥[1]。而梗阻性黃疸易導致嚴重的肝功能損害，細菌感染會使患者無法接受外科手術(shù)、放化療或其他進一步治療，成為臨床診治中的難點[2-4]。同時，一旦MOJ 合并膽系感染，死亡率較無感染者明顯增高并高于良性病變[3]，從而會不同程度地影響腫瘤患者總體生存期及生活質(zhì)量[4]。目前尚無專門MOJ 合并膽系感染病原學、循證醫(yī)學的資料參考，在高水平雜志鮮有系統(tǒng)臨床研究發(fā)表，更無在此基礎(chǔ)上MOJ 合并膽系感染的臨床診療指南或路徑。因此，了解MOJ 感染細菌譜分布和構(gòu)成，不僅有利于MOJ 抗感染治療策略的制定、MOJ 綜合治療以及MOJ 患者生活質(zhì)量的提高，更有利于相關(guān)領(lǐng)域研究線索的發(fā)現(xiàn)。

經(jīng)皮膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangic drainage，PTCD）為經(jīng)皮穿刺肝內(nèi)擴張膽管并留置引流管，形成有效的膽道引流使黃疸消退，肝功能恢復(fù)，為后續(xù)手術(shù)和（或）放化療創(chuàng)造條件，是自20 世紀開始用于治療梗阻性黃疸的微創(chuàng)治療方法，被廣泛應(yīng)用于臨床[5]。

一、MOJ 合并感染病原學研究的必要性

在對患者的圍手術(shù)期管理工作中發(fā)現(xiàn)，MOJ 合并膽系感染比例較高，可參考抗感染指南良性病變指南中[6]或相關(guān)臨床研究，如膽汁細菌培養(yǎng)用于梗阻性黃疸合并膽系感染的相關(guān)研究，推薦抗生素為慶大霉素[7]，進而有研究推薦左氧氟沙星、抗厭氧菌藥物[8]。但依照良性病變的資料指導治療，不但抗感染效果欠佳，而且發(fā)現(xiàn)重癥感染者革蘭陽性菌比例較高。關(guān)于MOJ 膽汁細菌來源，現(xiàn)有資料顯示，MOJ 患者糞便菌群分布以陽性球菌為主，同時膽汁培養(yǎng)陽性細菌統(tǒng)計陽性球菌為多[9]。這與經(jīng)典膽系感染的細菌譜分布比較是完全不同的。因此，是否存在惡性病變合并不同于良性病變的可能性，需要進一步研究。

二、膽汁標本及其細菌培養(yǎng)結(jié)果是膽系感染診斷及抗菌藥物的“金標準”

膽汁作為肝臟細胞的分泌物，應(yīng)是無菌的。但在合并膽系感染時，膽汁中含有細菌。 目前，膽汁標本及其細菌培養(yǎng)結(jié)果是膽系感染診斷及抗菌藥物的“金標準”，已經(jīng)得到公認[4，6]。有研究推測MOJ 膽汁細菌培養(yǎng)陽性率與膽系感染密切相關(guān)[10]。因此，在梗阻性黃疸合并膽系感染領(lǐng)域，越來越多的臨床專家認為應(yīng)將膽汁培養(yǎng)及血培養(yǎng)用于制定抗感染治療，并強調(diào)相關(guān)細菌培養(yǎng)及藥敏試驗對抗感染治療的重要性[11]。近年來，與MOJ 有關(guān)膽汁（血）培養(yǎng)、藥敏試驗、與膽系感染關(guān)系、菌種分布構(gòu)成、膽汁培養(yǎng)與血培養(yǎng)的對比研究、細菌培養(yǎng)結(jié)果與細胞免疫功能關(guān)系研究，以及抗感染并發(fā)癥對策的異同等，迄今為止，尚未見有相關(guān)報道。因此，在目當前循證醫(yī)學成為臨床診療主旋律的大環(huán)境下，在MOJ 合并膽系感染治療領(lǐng)域是無“證”可循，迫切需要解決MOJ 膽汁培養(yǎng)相關(guān)性研究。

三、PTCD 在膽汁樣本取得方面的優(yōu)勢

取得梗阻性黃疸膽汁標本的主要途徑為外科手術(shù)[6]、ERCP[12-13]及PTCD[14]。在良性梗阻性黃疸（benign obstructive jaundice，BOJ）中，大多數(shù)膽汁標本可通過外科手術(shù)取得，因此在足夠數(shù)量的標本基礎(chǔ)之上，BOJ 的抗感染治療研究較為深入，因此膽汁細菌培養(yǎng)與藥敏資料較為完整，在足夠多的高水平臨床證據(jù)基礎(chǔ)上已經(jīng)形成了抗感染治療指南并應(yīng)用于臨床[6，15]。與BOJ 不同，MOJ 大多非外科手術(shù)適應(yīng)證，甚至為手術(shù)禁忌證。MOJ 患者行外科根治術(shù)者僅占7%，尤其是肝門部膽管癌，手術(shù)根治切除率不到1%[16]。因此，無論在倫理學角度還是臨場實踐中很難通過外科手術(shù)為病原學研究取得足夠數(shù)量的膽汁樣本[17]。而ERCP 術(shù)中留取膽汁時易發(fā)生胃腸道細菌污染[18]，影響研究結(jié)果。因此，MOJ 缺乏相關(guān)研究其根本原因是MOJ 無法取得足夠數(shù)量的膽汁標本。而PTCD 為微創(chuàng)治療，標本是在診療過程中采集，患者依從性高，同時避免了其他膽汁采集方法存在的不足，故可解決膽汁標本的采集問題。

四、中國在病原學研究領(lǐng)域的優(yōu)勢

PTCD 是由歐美引入國內(nèi)的微創(chuàng)治療技術(shù)，但該技術(shù)主要為放射科醫(yī)師掌握而非臨床醫(yī)師。從意識上，放射科醫(yī)師更關(guān)注技術(shù)層面，而非臨床信息；從患者來源上，放射科醫(yī)師不直接管理患者圍術(shù)期；從觀察時間上，由于是微創(chuàng)治療，大多PTCD 診療在門診完成或在院時間3 d 以內(nèi)，很難觀察到圍手術(shù)期變化。因此，無論從研究意識或發(fā)現(xiàn)研究線索的可能性上，國外同道收集足夠膽汁樣本面臨著較大的難題。而在中國，大量的介入科已經(jīng)擁有自己獨立的病房，并管理患者。如研究團隊所在科室為腫瘤專科醫(yī)院獨立的臨床科室，不僅掌握PTCD 技術(shù)，更直接擁有47 張床位的病房，與國外相比較擁有突出的優(yōu)勢。

五、研究現(xiàn)狀

目前，有部分研究涉及MOJ 膽汁細菌培養(yǎng)，但大多并不是專門研究惡性病變，同時研究樣本數(shù)量較少[15]。國外高水平雜志要求發(fā)表的臨床研究需要在臨床研究注冊網(wǎng)站注冊，但國內(nèi)及國外臨床研究登記網(wǎng)站上，幾乎無膽汁培養(yǎng)相關(guān)性研究注冊登記。在MOJ 相關(guān)因素方面，在良性病變中已經(jīng)有研究表明，膽汁中免疫球蛋白濃度與感染密切相關(guān)[19]，包括庫普弗細胞，腫瘤壞死因子及白細胞介素-6在內(nèi)的免疫系統(tǒng)影響有關(guān)系[20-21]。但對于MOJ，可能由于研究樣本因素，缺乏高水平研究。關(guān)于MOJ 膽汁細菌來源，現(xiàn)有資料顯示，MOJ 患者糞便菌群分布以球菌為主，同時膽汁培養(yǎng)陽性細菌統(tǒng)計陽性球菌為多，且無厭氧菌生長[9]，因此，推測MOJ 膽系感染中膽汁細菌可能來源為：在MOJ 機體免疫力低下條件下，腸道屏障遭到破壞，細菌進入門靜脈，感染膽道系統(tǒng)。同時，由于MOJ 與BOJ 免疫狀態(tài)有明顯區(qū)別，推測這是兩者細菌分布不同的重要原因之一。

1 Coss A, Byrne MF. Preoperative biliary drainage in malignant obstruction: indications, techniques, and the debate over risk. Curr Gastroenterol Rep, 2009, 11(2): 145-149.

2 Abdeldayem H, Ghoneim E, Refaei AA,et al. Obstructive jaundice promotes intestinal-barrier dysfunction and bacterial translocation:experimental study. Hepatol Int, 2007, 1(4): 444-448.

3 Moghimi M, Marashi SA, Salehian MT, et al. Obstructive jaundice in Iran: factors affecting early outcome. Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2008, 7(5): 515-519.

4 Brown KT, Covey AM. Management of malignant biliary obstruction.Tech Vasc Interv Radiol, 2008, 11(1): 43-50.

5 van Delden OM, Laméris JS. Percutaneous drainage and stenting for palliation of malignant bile duct obstruction．Eur Radiol, 2008, 18(3): 448-456.

6 Tanaka A, Takada T, Kawarada Y, et al. Antimicrobial therapy for acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg,2007, 14(1): 59-67.

7 Mannella P, Benea G, Addesso F,et al. Culture studies of the bile during transhepatic cholangiography. Minerva Med, 1985, 76(41): 1917-1920.

8 Kiesslich R, Holfelder M, Will D, et al. Interventional ERCP in patients with cholestasis. Degree of biliary bacterial colonization and antibiotic resistance. Z Gastroenterol, 2001, 39(12): 985-992.

9 郭秀英，郭志,邢文閣, 等. 301 例惡性梗阻性黃疸膽汁細菌培養(yǎng)與藥物敏感性的臨床研究. 中華檢驗醫(yī)學雜志, 2009, 32(10): 1176-1177.

10 Nomura T, Shirai Y, Hatakeyama K. Impact of bactibilia on the development of postoperative abdominal septic complications in patients with malignant biliary obstruction. Int Surg, 1999, 84(3): 204-208.

11 Englesbe MJ, Dawes LG. Resistant pathogens in biliary obstruction:importance of cultures to guide antibiotic therapy. HPB (Oxford),2005, 7(2): 144-148.

12 Namias N, Demoya M, Sleeman D,et al. Risk of postoperative infection in patients with bactibilia undergoing surgery for obstructive jaundice. Surg Infect (Larchmt), 2005, 6(3): 323-328.

13 Cipolletta L, Rotondano G, Marmo R, et al. Endoscopic palliation of malignant obstructive jaundice: an evidence-based review. Dig Liver Dis, 2007, 39(4): 375-388.

14 Nagino M, Takada T, Miyazaki M,et al. Preoperative biliary drainage for biliary tract and ampullary carcinomas. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2008, 15(1): 25-30.

15 Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, et al. Background: Tokyo Guidelines for the management of acute cholangitis and cholecystitis.J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2007, 14(1): 1-10.

16 單鴻，羅鵬飛，李彥豪．臨床介入治療學. 廣州：廣東科技出版社,1997: 23-24.

17 Yoon WJ, Lee JK, Lee KH, et al. A comparison of covered and uncovered Wallstents for the management of distal malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc, 2006, 63(7): 996-1000.

18 dos Santos JS, Júnior WS, Módena JL,et al. Effect of preoperative endoscopic decompression on malignant biliary obstruction and postoperative infection. Hepatogastroenterology, 2005, 52(61): 45-47.

19 曾勇，肖路加，姚輝華，等. 兔膽紅素鈣結(jié)石成石過程中血清、膽汁免疫球蛋白和膽囊免疫球蛋白分泌細胞含量的變化. 華西醫(yī)大學報，2000, 31(2): 155-158.

20 Scott-Conner CE, Grogan JB.The pathophysiology of biliary obstruction and its effect on phagocytic and immune function. J Surg Res, 1994, 57(2): 316-336.

21 Scott-Conner CE, Grogan JB. Serum and cellular factors in murine obstructive jaundice. Surgery, 1994, 115(1): 77-84.