姚姝彥 張 青 吉兆寧

皖南醫(yī)學(xué)院，安徽蕪湖 241000

胃癌已經(jīng)成為全球最常見的惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)病率在發(fā)達國家位于第2位，但在我國胃癌的病死率居惡性腫瘤的首位[1]。大多患者早期自覺癥狀不明顯,又因為目前缺乏全面的胃癌早診篩查體系，多種原因?qū)е麓蠖鄶?shù)患者確診時臨床分期已較晚，甚至喪失了手術(shù)的機會，放化療療效不佳。隨著對胃癌的分子生物學(xué)的不斷深入的研究，出現(xiàn)了分子靶向藥物，不僅提高了療效，而且還減少了藥物的副作用，讓晚期胃癌的治療進入了一個嶄新的時期，分子靶向藥物與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法如放療，化療聯(lián)用，在一定程度上可以提高晚期患者的生活質(zhì)量。靶向治療的藥物有較強的特異性，針對特定靶點的腫瘤細胞，現(xiàn)階段的靶向治療，按照藥物的作用機制，主要包括抗血管生成因子、表皮生長因子受體抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、細胞凋亡促進劑、細胞周期抑制劑等。

1 抗血管生成因子

在腫瘤血管的生成過程中，VEGF起著重要的作用，抗VEGF的生成已經(jīng)成為一個重要的靶點近幾年來被學(xué)者所廣泛關(guān)注，F(xiàn)olkman分析當(dāng)腫瘤體積超過2 mm3，腫瘤缺乏單獨血供時，腫瘤細胞此時便可以分泌多種促血管生成的細胞因子，使得腫瘤發(fā)生浸潤及轉(zhuǎn)移。目前研究所知作用最強的促血管內(nèi)皮生成的細胞因子-血管內(nèi)皮生長因子。在一項胃癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)VEGF的高表達或其在血漿中的濃度和胃癌的血管侵犯及肝臟、淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)一種明顯的相關(guān)性[2]。

貝伐單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGF的單克隆抗體，主要通過與VEGF特異性結(jié)合來阻斷VEGFR受體的活化，進而抑制腫瘤區(qū)域新生血管的形成。采用貝伐單抗聯(lián)合順鉑和依立替康的治療方案對進展期胃癌及胃食管癌患者進行臨床試驗，結(jié)果顯示，23名患者中評價PR占61%[3]。IMC-1C11是一種抗VEGFR-2的嵌合抗體，通過與VEGFR-2細胞外區(qū)域進行特異地性的結(jié)合，并且同時阻止VEGF激活VEGFR-2，最終可以達到的抑制新生血管形成的效果。Posey等[4]將IMC-1C11進行結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的l期臨床治療，研究表明，IMC-1C11雖然沒有明顯的不良反應(yīng)，但是單純使用IMC-1C11的抗腫瘤未能達到理想效果，提高抗腫瘤效果可考慮聯(lián)合其他抗血管藥物或者可以長期用藥。

2 表皮生長因子受體抑制劑

EGFR是一種跨膜糖蛋白，EGFR通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細胞的增殖、侵襲及新生血管形成等方面有著重要作用。研究顯示，EGFR高表達的胃癌患者預(yù)后較差，提示EGFR可以作為判斷胃癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一[5-6]。

2.1 抗EGFR單抗

具有代表性藥物如西妥昔單抗，它可以通過與EGFR細胞外區(qū)域進行特異性結(jié)合，最終阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶的活化。一旦西妥昔單抗與EGFR結(jié)合后，不僅可以發(fā)揮競爭性抑制作用，而且可以觸發(fā)受體發(fā)生內(nèi)吞及降解，通過這兩種作用機制都可以阻斷EGFR的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，以致抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲以及新生血管的形成。在Ⅱ期臨床試驗[7]中一系列西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的明確顯示了抗體附加的臨床獲益。

2.2 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

代表藥物如吉非替尼、拉帕替尼等。針對Her-2陽性胃癌患者LOGIC采用了XELOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）加或不加拉帕替尼進行治療[8]。

2.3 抗HER-2單克隆抗體

代表藥物曲妥珠單抗，一種人源化的抗HER-2單克隆抗體，可以與細胞表面的HER-2受體進行特異性的結(jié)合，抗HER-2單克隆抗體具有明顯抗腫瘤的活性，已在體內(nèi)和體外的胃癌模型臨床前研究中得到了證明[9]。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

金屬蛋白酶（MMPs）可以誘發(fā)腫瘤血管形成的開關(guān)機制，新一代人工合成的MMPs抑制劑-馬立馬司他（Marimastat，BB2516），可以通過與MMP含鋅離子進行可逆性的結(jié)合，最終抑制其活性，在一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床實驗中[10]，顯示生存率有所提高。

4 細胞凋亡促進劑

細胞凋亡在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，細胞凋亡與腫瘤的發(fā)生及進展有著密切的關(guān)系，凋亡是腫瘤機制研究領(lǐng)域里的一個熱點。硼替佐米（PS-341，bortezomib）是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，硼替佐米曾應(yīng)用于骨肉瘤的治療較多，現(xiàn)有一項臨床試驗將硼替佐米應(yīng)用于晚期胃癌的治療中，副作用較多，常見的副作用主要包括血液系統(tǒng)影響如貧血、血小板減少，胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、便秘等。

5 細胞周期抑制劑

細胞周期中，起主要調(diào)節(jié)作用的有細胞周期素，細胞周期素依賴性的蛋白激酶抑制劑，細胞周期素依賴性的蛋白激酶。細胞周期素依賴性的蛋白激酶抑制劑- flavopiridol，其在臨床的應(yīng)用較早且已經(jīng)取得了一定的療效，近些年來，細胞周期素依賴性的蛋白激酶抑制劑成了學(xué)者廣泛研究的熱點。Thomas et al[11]在一項I期臨床研究中采用了flavopirido治療方案，結(jié)果顯示，38例晚期胃癌患者入組進行臨床研究，其中有遠處轉(zhuǎn)移的進展期胃癌患者中1例獲得了CR，無病生存時間超過了48mo。

6 其他靶向治療

組蛋白去乙?；傅囊种苿℉DACIs），蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）是一對具有相互拮抗功能的蛋白酶，主要負責(zé)組蛋白乙?；腿ヒ阴；?。HDAC主要是在調(diào)控基因的過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的一種蛋白酶，研究已經(jīng)證實其功能的異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著重要的關(guān)系。

胃癌的分子靶向治療是現(xiàn)代胃癌治療的研究熱點，為晚期胃癌的治療提供了新的思路，與傳統(tǒng)的化療比較，分子靶向治療更有針對性，同時對機體正常的細胞毒性較小，還可以一定程度減輕患者治療過程中的痛苦，通過這些靶向藥物使得胃癌的藥物治療逐漸進入了一個高效與低毒的時期。同時，分子靶向治療有較好的治療前景，對晚期胃癌患者生存率的提高有一定的療效，給胃癌患者帶來了希望。

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