硫氧還蛋白還原酶與循環(huán)系統(tǒng)疾病

袁 媛（綜述），谷 翔（審校）

（九江學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 九江 332000）

硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase,TrxR）是一種包含黃素腺嘌呤二核苷酸 （flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)AD）結(jié)構(gòu)域的二聚體硒蛋白，是唯一能夠催化形成還原型硫氧還蛋白的硒酶。由于其廣泛的底物特異性，能參與到各種氧化還原、炎癥、細(xì)胞凋亡等生理過程中。由TrxR、硫氧還蛋白（Trx）和還原型輔酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）組成了硫氧還蛋白系統(tǒng)。硫氧還蛋白系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)最重要的抗氧化系統(tǒng)之一，同時(shí)具有修復(fù)蛋白質(zhì)活性、清除氧自由基和促進(jìn)腫瘤生長等作用。TrxR廣泛分布于原核細(xì)胞和各類生物體細(xì)胞中，主要有3種同工酶，分別為TrxR1、TrxR2和 TrxR3。 有研究［1］證實(shí)，TrxR 在腫瘤、寄生蟲、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及循環(huán)系統(tǒng)等疾病中發(fā)揮重要作用。循環(huán)系統(tǒng)疾病是威脅人類健康的主要疾病，它與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有著密切的聯(lián)系。本文就TrxR的結(jié)構(gòu)、功能及其與循環(huán)系統(tǒng)疾病相關(guān)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 TrxR

自1977年Holmgren等［2］在牛的組織中分離純化出來TrxR后，人們相繼在大腸桿菌等原核生物、昆蟲、植物、酵母菌和哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了 TrxR［3－4］。1996 年，Tamura 等［5－6］從人類肺腺癌細(xì)胞和 T 細(xì)胞中純化得到的TrxR，同時(shí)發(fā)現(xiàn)它是含硒的蛋白質(zhì)，哺乳動物的TrxR能夠催化多種反應(yīng)，大大高于低級生物中TrxR的生物活性。因此對于哺乳動物的TrxR研究較為透徹。

1.1 TrxR的分類

TrxR根據(jù)其在機(jī)體的分子質(zhì)量，可分為大分子TrxR和小分子TrxR兩大類。大分子TrxR主要分布在哺乳動物中，其分子質(zhì)量為55～65 ku。小分子TrxR主要分布在原核生物、植物、酵母和某些原生動物中，其分子質(zhì)量為35 ku。

目前TrxR的研究主要集中在哺乳動物中。有研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，哺乳動物中TrxR主要有3種同工酶，根據(jù)其分布區(qū)域的不同，分為TrxR1、TrxR2和TrxR3。TrxR1主要分布在組織細(xì)胞漿中，也是目前研究和了解最多的一種同工酶；TrxR2主要分布在線粒體中；TrxR3主要分布在睪丸組織中，因其額外的N-末端單側(cè)的谷氧還蛋白區(qū)域，能催化還原態(tài)谷胱甘肽，故被稱為硫氧還蛋白和谷胱甘肽還原酶（thioredoxin and glutathione reductase，TGR）。

1.2 TrxR的結(jié)構(gòu)

目前研究［9］發(fā)現(xiàn)，所有哺乳動物的TrxR結(jié)構(gòu)中都包含硒半脫氨酸（Sec）。在TrxR結(jié)構(gòu)中，硒半脫氨酸位于C-末端，以-Gly-Cys-sec-Gly-序列存在于各種TrxR同功酶中。硒半脫氨酸由密碼子UGA翻譯，容易與硫氧還蛋白和其他蛋白形成氧化還原反應(yīng)，是TrxR產(chǎn)生生物活性的重要結(jié)構(gòu)。TrxR2其N-末端有一堿性殘基，由33個(gè)氨基酸組成，與TrxR1有84%的序列相似度。Rigobello等［10］在大鼠肝臟中、Watabe 等［11］在牛的腎上腺皮質(zhì)中均提純出TrxR2，因此推測，TrxR在肝臟和心臟的功能形成上起著重要作用。TrxR2在細(xì)胞中以ATP的形式產(chǎn)生大量的能量，同時(shí)參與了細(xì)胞的凋亡。Nalvarte等［12］研究表明，TrxR2過量表達(dá)的HEK-293細(xì)胞比對照細(xì)胞有更強(qiáng)的抵抗線粒體復(fù)合物Ⅲ誘導(dǎo)的毒性作用。TrxR3的N-末端富含精氨酸，形成α-螺旋；另有一含硫的谷胱甘肽區(qū)域，能催化谷胱甘肽和硫氧還蛋白保持其還原態(tài)。因TrxR3主要存在于睪丸中，故其與男性生育能力有一定的關(guān)系。

1.3 TrxR的生物學(xué)活性

1.3.1 調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)

TrxR是一類含有硒半脫氨酸的氧化還原酶，以二聚體的形式存在，其中含有一個(gè)二硫鍵和一個(gè)FAD。它能催化Trx上的-s2還原成（-SH）2，即維持Trx的還原型。哺乳動物中的TrxR較低等生物具有更廣泛的底物特異性，除了能直接還原Trx外，也能還原其他非二硫化合物，如維生素C、亞硒酸鹽、脂質(zhì)氫過氧化物酶、VK3、氧化型谷胱甘肽等。TrxR的廣泛特異性可能與C-末端的硒半脫氨酸氧化還原活性位點(diǎn)有關(guān)。TrxR必須通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）提供電子來還原 5，5’=硫代雙（2-硝基苯甲酸）（DTNB），因此根據(jù)此反應(yīng)中NADPH的減少量可作為檢測TrxR活性的方法。Trx在TrxR的催化下，從氧化型轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型。還原型的Trx（Trx-（SH）2）能夠還原許多失活蛋白質(zhì)的二硫鍵，從而恢復(fù)失活蛋白質(zhì)的生物活性。通過TrxR的作用，Trx在氧化型和還原型2種狀態(tài)中轉(zhuǎn)化，構(gòu)成了機(jī)體內(nèi)氧化還原反應(yīng)的良性循環(huán)［13］。

1.3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖

還原型Trx可刺激肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖。Trx能啟動轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合，過量表達(dá)Trx可促進(jìn)核因子NF-κB的反式激活。TrxR的活性直接決定還原型Trx在機(jī)體中的含量，因此TrxR在細(xì)胞增殖中有著重要作用。細(xì)胞增殖關(guān)鍵步驟的核酸代謝，TrxR作為核糖核苷酸還原酶轉(zhuǎn)運(yùn)體，從NADPH處接受電子，將核糖核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核糖核苷酸，從而形成DNA。有研究者為了驗(yàn)證TrxR的細(xì)胞增殖作用，將野生型和半胱氨酸突變型的TrxR基因進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)突變型的TrxR因缺乏硒半脫氨酸殘基，有效地抑制了TrxR還原氧化態(tài)的Trx；同時(shí)突變型的TrxR基因表達(dá)的細(xì)胞增殖速度明顯較野生型降低［14］。Wipf等［15］研究證實(shí)，螺環(huán)酮縮醇衍生物作為TrxR抑制劑，在乳腺癌患者中使用，檢測出乳腺癌細(xì)胞中TrxR表達(dá)下降，同時(shí)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7生長呈明顯抑制狀態(tài)。在體外培養(yǎng)細(xì)胞宮頸癌Hela、肝癌Bel-7402、鼻咽癌KB及胃癌BGC-823中，加入TrxR抑制劑——新型有機(jī)硒化合物1,2-［二（1,2-苯并異硒唑-3（2H）-酮）］乙烷（BBSKE），結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組細(xì)胞生長抑制率明顯高于對照組，且TrxR活性下降率與細(xì)胞生長抑制率呈正相關(guān)。

1.3.3 抗氧化應(yīng)激

氧化物和抗氧化物在細(xì)胞內(nèi)的平衡對于細(xì)胞的功能、調(diào)節(jié)和適應(yīng)各種生長條件是極為重要的?；钚匝酰╮eaetiveoxygenspeeies，ROS）是機(jī)體有氧代謝的一個(gè)有毒產(chǎn)物，過量產(chǎn)生可能會導(dǎo)致氧脅迫，使細(xì)胞發(fā)生不可修復(fù)的損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。線粒體是生理和病理狀態(tài)下活性氧的的主要來源，而TrxR2主要分布在線粒體中。有研究［16］證實(shí)，缺乏TrxR2的的大鼠由于增加的氧化應(yīng)激而在胚胎期死亡，部分能夠存活的小鼠也表現(xiàn)出線粒體功能低下，對誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷較正常組更為敏感。Kabuyama等［17］研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜細(xì)胞中ROS含量增加，提示滑膜細(xì)胞通過氧化應(yīng)激程度升高，同時(shí)滑膜細(xì)胞中TrxR1蛋白水平上調(diào)，滑膜細(xì)胞通過TrxR1蛋白水平的上調(diào)，抑制了其凋亡，抵抗氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷。4-羥壬烯醛（4-HNE）能通過提高TrxR活力和mRNA水平，誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)和加強(qiáng)PC12細(xì)胞的耐受力，保護(hù)細(xì)胞防御氧化應(yīng)激。

1.3.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

TrxR活力被抑制能迅速誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，TcrxR的活力依賴于硒半脫氨酸的活性位點(diǎn)。TrxR中的硒半脫氨酸殘基具有很高的親和性，能夠與親電子化合物結(jié)合形成硒半脫氨酸修飾的TrxR衍生凋亡蛋白（selenium compromised thioredoxin reductasedercived apoptotic proteins，secTRAPs），從而能有效和直接地誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，這種細(xì)胞死亡具有凋亡和壞死2個(gè)特征。Lindner等［18］分離出與RA-IFN誘導(dǎo)細(xì)胞死亡相關(guān)的基因GRIM，結(jié)果顯示:GRIM-12編碼了TrxR，反之抑制了TrxR，細(xì)胞死亡效應(yīng)也明顯減弱。Trx的還原活性在TNF/ASKI誘導(dǎo)的非JNK依賴的凋亡通路中起到?jīng)Q定作用。TrxR被抑制后，細(xì)胞將通過恢復(fù)還原型的Trx及其他抗氧化酶的活力 （包括TrxR），和以壞死或凋亡表現(xiàn)的細(xì)胞死亡來響應(yīng)。在乳腺癌細(xì)胞中分離出野生型和突變型，并植入無胸腺的大鼠中，對大鼠進(jìn)行干擾素-β（IFN-β）和全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，野生型TrxR的腫瘤被聯(lián)合作用所抑制消退，相反，突變型TrxR的腫瘤不消退，同時(shí)在消退的腫瘤中標(biāo)記到凋亡信號。也有研究［19］將TrxR進(jìn)行突變分析，即去除C-末端的結(jié)構(gòu)域，結(jié)果激活了TrxR依賴的死亡效應(yīng)，并促進(jìn)了p53依賴的基因表達(dá)。

1.3.5 調(diào)節(jié)其他生理過程

抗壞血酸是血漿和細(xì)胞膜內(nèi)重要的抗氧化劑。它能還原a-生育酚，過氧化物和活性氧，能預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊的形成。抗壞血酸自由基的再循環(huán)需TrxR來完成。長期給予大鼠低硒飲食，可發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中抗壞血酸鹽、谷胱甘肽過氧化酶和TrxR水平降低。Curbo等［20］發(fā)現(xiàn)，由脂多糖和Hela細(xì)胞誘導(dǎo)的單核細(xì)胞能夠?qū)L-4的二硫鍵還原為巰基。同時(shí)加入不同濃度的TrxR阻滯劑金諾芬，結(jié)果顯示:高濃度組的金諾芬二硫鍵數(shù)目明顯高于低濃度組和對照組，說明TrxR能夠還原IL-4，阻斷其信號傳導(dǎo)通路。

2 TrxR與循環(huán)系統(tǒng)疾病

2.1 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

有研究［21］表明，氧化應(yīng)激和炎癥在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。炎性條件下生成的活性氧不僅能導(dǎo)致血管細(xì)胞凋亡及血管張力喪失，而且能誘導(dǎo)多種趨化因子（如MCP-1）和血管黏附分子（如VCAM-1和ICAM-1）的表達(dá)，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)的進(jìn)程。其中動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素包括高同型半胱氨酸血癥（HCY）、高血糖、高血脂等。為了解Trx、TrxR和同型半胱氨酸與冠心病的聯(lián)系，Wu等［22］收集了150例冠心病患者并使用他汀類藥物和122例無冠心病的正常人。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比正常組，冠心病組顯著增加了TrxR的活性和HCY水平。根據(jù)HCY再進(jìn)一步分組，Trx活性在HCY＜15組中明顯降低，與HCY水平呈負(fù)相關(guān)，但是與TrxR活性無明顯相關(guān)。血糖、血脂均不能顯著影響Trx和TrxR活性。從而得出結(jié)論，在冠心病患者中，高HCY水平能導(dǎo)致Trx活性的降低，并與冠心病的程度和嚴(yán)重性緊密相關(guān)。Trx在多種心血管病變的組織中均有較高的表達(dá)。用原位雜交和免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)人動脈粥樣硬化斑塊（特別是內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞）中Trx的mRNA和蛋白水平均有顯著增高。除了Trx，人的冠狀動脈粥樣硬化組織標(biāo)本中存在高表達(dá)的谷氧還蛋白（Grx）。此外，球囊損傷所致大鼠動脈新生內(nèi)膜中也存在著高表達(dá)的Trx［23］。這些發(fā)現(xiàn)均提示動脈粥樣硬化及血管新生內(nèi)膜增生受到氧化還原狀態(tài)的調(diào)節(jié)，而Trx和Grx這2個(gè)二硫鍵還原酶在此過程中可能發(fā)揮著重要的作用。

2.2 高血壓病

高血壓病的發(fā)生、發(fā)展與ROS的過度生成造成氧化應(yīng)激和（或）機(jī)體內(nèi)抗氧化能力降低密切相關(guān)。循環(huán)系統(tǒng)ROS的來源主要有氧化酶、解耦聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶。特別是NADPH氧化酶被視為高血壓病理過程中ROS的主要來源。機(jī)體抗氧化系統(tǒng)能力的降低直接導(dǎo)致高血壓患者的氧化應(yīng)激損傷。清除ROS，從而維持細(xì)胞的還原狀態(tài)和抑制心室重構(gòu)至關(guān)重要。多數(shù)高血壓患者存在著抗氧化酶活性下降和含量降低的情況，如超氧化物歧化酶（superoxide dis-mutase，SOD），谷胱甘肽氧化酶和過氧化氫酶等。ROS水平的升高導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加會誘導(dǎo)血壓的升高，而高血壓又會進(jìn)一步促進(jìn)ROS的生成增加和組織氧化損傷。最近的研究［24］表明，血管緊張素Ⅱ （angiotensinⅡ，AngⅡ）可激活NADPH氧化酶，導(dǎo)致線粒體的功能障礙，促使線粒體產(chǎn)生過剩的 ROS，如過氧化物（O2-）、H2O2和過氧亞硝基。ROS通過減少NO生物利用度和活化凋亡信號使內(nèi)皮功能產(chǎn)生障礙，從而促進(jìn)高血壓病的發(fā)生。在心臟TrxR不僅作為主要的抗氧化物，而且能與許多重要的信號分子和轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的功能。而TrxR2主要存在于線粒體中，在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓及心肌肥大等方面起著重要作用。Matsushima等［25］研究證實(shí)，高表達(dá)的TrxR2大鼠在心肌損傷后能夠有較好的預(yù)后。同時(shí)，也有研究［26］證實(shí)，利用高表達(dá)TrxR2的轉(zhuǎn)基因大鼠，證實(shí)在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓中,TrxR2表達(dá)上調(diào)，且NADPH氧化酶表達(dá)和線粒體源性ROS產(chǎn)量減少，從而保留了NO的生物利用度，維持內(nèi)皮細(xì)胞功能。有研究顯示，心臟中的內(nèi)源性TrxR基因沉默后會增加氧化應(yīng)激和心肌肥厚的概率［27］，急性抑制TrxR會消除預(yù)處理治療所誘導(dǎo)的心肌保護(hù)效應(yīng)。

2.3 心肌炎

心肌炎的發(fā)生發(fā)展與ROS密切相關(guān)，ROS清除劑能明顯改善心肌炎的癥狀。低硒可以降低許多臟器TrxR的活性。長期低硒喂養(yǎng)，大鼠肝、腎等組織中的TrxR活性明顯下降，而腦、脾、前列腺中TrxR活性無明顯改變，說明肝、腎TrxR活性對硒營養(yǎng)敏感，而腦、脾、前列腺等組織敏感性較差。滕宗艷等［28］采用低硒飼料喂養(yǎng)大鼠14周，大鼠心肌中TrxR活性降低到對照組的63.18%，說明心肌TrxR活性對硒營養(yǎng)較敏感。進(jìn)一步應(yīng)用Western blot雜交檢測心肌中TrxR的蛋白表達(dá)水平后發(fā)現(xiàn)，低硒組蛋白水平較對照降低，提示長期低硒心肌TrxR活性降低是由于酶特異活性降低和蛋白合成減少所致，推測可能是硒元素以SeCys形式插入減少引起的。心肌中TrxR活性降低，導(dǎo)致酶的還原功能減弱，使心肌抗氧化能力降低，易受損傷。因此，低硒心肌損傷的發(fā)生與TrxR功能障礙有關(guān)。一些藥物可能通過上調(diào)硫氧還蛋白的表達(dá)以實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞保護(hù)作用。替莫普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，用它處理大鼠能增加心肌中Trx的表達(dá)。替莫普利能減輕大鼠自身免疫性心肌炎的損傷程度，很可能與Trx的抗氧化功能有關(guān)［29］。

3 小結(jié)

綜上所述，TrxR在維持循環(huán)系統(tǒng)的生理功能和保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受各種病理情況下的氧化損傷中起著重要的作用。深入研究TrxR在循環(huán)系統(tǒng)疾病發(fā)生過程中的機(jī)制以及在信號傳導(dǎo)過程中的作用尤為關(guān)鍵，這對更好地利用TrxR預(yù)防和治療循環(huán)系統(tǒng)疾病具有重要指導(dǎo)意義。

［1］許蓮蓉，喬振華.硫氧還蛋白還原酶生物學(xué)活性及其與人類疾病的關(guān)系［J］.國外醫(yī)學(xué):生理病理科學(xué)與臨床分冊，2004，24（1）:18－21.

［2］Holmgren A.Bovine thioredoxin system.Purification of thioredoxin reductase from calf liverand thymus and studies of its function in disulfide reduction［J］.J Biol Chem,1977,252（13）:4600-4606.

［3］Yang H,Kang M,Guo X,et al.Cloning,structural features,and expression analysis of the gene encoding thioredoxin reductase 1 from Apis cerana cerana［J］.Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol,2010,156（3）:229-236.

［4］Lim C J，Kim W B，Lee B S，et al.Silencing of SlFTR-c,the catalytic subunit of ferredoxin:thioredoxin reductase,induces pathogenesis-related genes and pathogen resistance in tomato plants［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010,399（4）:750-754.

［5］Tamura T，Stadtman T C.A new selenoprotein from human lung adenocarcinoma cells:purification,properties,and thioredoxin reductase activity［J］.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93（3）:1006-1011.

［6］Gladyshev V N,Jeang K T,Stadtman T C.Selenocysteine,identified as the penultimate C-terminal residue in human T-cell thioredoxin reductase，corresponds to TGA in the human placental gene［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1996,93（12）:6146-6151.

［7］Jakupoglu C,Przemeck G K,Schneider M,et al.Cytoplasmic thioredoxin reductase is essential for embryogenesis but dispensable for cardiac development ［J］.Mol Cell Biol,2005,25（5）:1980-1988.

［8］Kanzok S M,Fechner A,Bauer H,et al.Substitution of the thioredoxin system for glutathione reductase in Drosophila melanogaster［J］.Science,2001,291（5504）:643-646.

［9］Mustacich D,Powis G.Thioredoxin reductase［J］.Biochem J,2000,346（1）:1-8.

［10］Rigobello M P，Callegaro M T，Barzon E,et al.Purification ofmitochondrialthioredoxin reductaseand its involvement in the redox regulation of membrane permeability［J］.Free Radic Biol Med,1998,24（2）:370-376.

［11］Watabe S，Makino Y，Ogawa K，et al.Mitochondrial thioredoxin reductase in bovine adrenal cortex its purification，properties，nucleotide/aminoacidsequences，andidentification of selenocysteine［J］.Eur J Biochem，1999，264（1）:74-84.

［12］Nalvarte I，Damdimopoulos A E，Spyrou G.Human mitochondrial thioredoxin reductase reduces cytochrome c and confers resistance to complex Ⅲ inhibition［J］.Free Radic Biol Med,2004，36（10）:1270-1278.

［13］Nordberg J，Arner E S.Reactive oxygen species， antioxidants,and the mammalian thioredoxin system ［J］.Free Radical Biol Med,2001,31（11）:1287-1312.

［14］Smart D K，Ortiz K L，Mattson D，et al.Thioredoxin reductase as a potential molecular target for anticancer agents that induce oxidative stress［J］.Cancer Res，1998,64（18）:6716-6724.

［15］Wipf P,Lynch S M,Birmingham A,et al.Natural product based inhibitors of the thioredoxin-thioredoxin reductase system［J］.Org Biomol Chem,2004,2（11）:1651-1658.

［16］Perez V I，Lew C M，Cortez L A，et al.thioredoxin 2 haploinsufficiency in mice results I impaired mitochondrial function and increased oxidative stresss［J］.Rree Rad Biol Med,2008,44（5）:882-892.

［17］Kabuyama Y,Kitamura T,Yamaki J,et al.Involvement of thioredoxin reductase 1 in the regulation of redox balance and viability of rheumatoid synovial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun,2008,367（2）:491-496.

［18］Lindner D J,Ma X,Hu J,et al.Thioredxin reductase plays a critical role in IFN retinoid-mediated tumor-growth control in vivo［J］.Clin Cancer Res，2002，8（10）:3210-3218.

［19］Ma X，Hu J，Lindner D J，et al.Mutational analysis of human thioredox in reductase 1.Effects on p53-mediated gene expression and interferon and retinoic acidinduced cell death［J］.J Biol Chem，2002，277（25）:22460-22468.

［20］Curbo S，Gaudin R，Carlsten M，et al.Regulation of interleukin-4 signaling by extracellular reduction of intramolecular disulfides［J］.Biochem Biophys Res Commun,2009,390（4）:1272-1277.

［21］Szasz T，Thakali K，F(xiàn)ink G D，et al.A comparison of arteries and veins in oxidative stress:producers,destroyers，function，and disease［J］.Exp Biol Med （Maywood）,2007,232（1）:27-37.

［22］Wu Y，Yang L，Zhong L.Decreased serum levels of thioredoxin in patients with coronary artery disease plus hyperhomocysteinemia is strongly associated with the disease severity ［J］.Atherosclerosis,2010,212 （1）:351-355.

［23］Pekkari K，Gurunath R，Arner E S，et al.Truncated thioredoxin is a mitogenic cytokine for resting human peripheral blood mononuclear cells and is present in human plasma［J］.J Biol Chem，2000，275（48）:37474-37480.

［24］de Cavanagh E M,Ferder M,Inserra F,et al.Angiotensin II,mitochondria,cytoskeletal,and extracellular matrix connections:an integrating viewpoint［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296（3）:H550-H558.

［25］Matsushima S，Ide T,Yamato M，et al.Overexpression of mitochondrial peroxiredoxin-3 prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice［J］.Circulation,2006,113（14）:1779-1786.

［26］Widder J D,Fraccarollo D,Galuppo P,et al.Attenuation of angiotensinⅡ-induced vascular dysfunction and hypertension by overexpression of Thioredoxin 2［J］.Hypertension,2009,54（2）:338-344.

［27］Yamamoto M,Yang G,Hong C,et al.Inhibition of endogenous thioredoxin in the heart increases oxidative stress and cardiac hypertrophy ［J］.J Clin Invest,2003,112（9）:1395-1406.

［28］滕宗艷,馬蘭,周萍,等.低硒心肌損傷與硫氧還蛋白還原酶的關(guān)系研究［J］.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，37（4）:305-307.

［29］Yuan Z,Kishimoto C,Shioji K,et al.Temocapril treatment amelioratesautoimmune myocarditisassociated with enhanced cardiomyocyte thioredoxin expression［J］.Mol Cell Biochem,2003,248（1/2）:185-192.