許 欣

阿片受體的研究已有40年歷史。阿片受體及其內(nèi)源性阿片肽分布于大腦和外周組織，在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、心血管、疼痛、呼吸、應(yīng)激反應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)、胃腸和免疫功能等方面起著重要的作用。阿片類物質(zhì)與阿片受體結(jié)合后，通過蛋白激酶、鈣、鉀通道、鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ、G蛋白偶聯(lián)受體激酶和絲裂原激酶等復(fù)雜而龐大的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)節(jié)控制系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)錄、表達、調(diào)控，最終引起相應(yīng)的效應(yīng)?，F(xiàn)將近年來阿片受體對呼吸功能影響研究的最新進展作一綜述。

1 阿片受體概述

阿片受體屬于超過1000個G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，包括7個跨膜亞基蛋白。阿片受體激動劑激活G蛋白耦聯(lián)的細胞膜內(nèi)側(cè)，啟動細胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的生物效應(yīng)。阿片受體復(fù)合物激活抑制細胞內(nèi)途徑，導(dǎo)致電壓敏感的鈣離子通道關(guān)閉，刺激鉀離子外流，減少環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，使神經(jīng)元的興奮性降低。目前確認的4種阿片受體為μ－、κ－、δ－和孤啡肽受體，這些受體的內(nèi)源性配體分別為內(nèi)啡肽(MOP)、腦啡肽(DOP)、強啡肽(KOP)和孤啡肽(NOP)。內(nèi)源性阿片系統(tǒng)介導(dǎo)許多生理活動，包括疼痛、呼吸控制、應(yīng)激反應(yīng)、消化系統(tǒng)和體溫調(diào)節(jié)。除中樞之外，大鼠的阿片受體mRNA在肺、胃、腎、肝、脾、心臟均有廣泛表達。阿片受體也存在于頸動脈、迷走神經(jīng)。受體位于氣道的上皮、黏膜和肌層，感受來自肺部的機械和感覺信息。

2 腦干的呼吸機制

呼吸驅(qū)動產(chǎn)生在腦干，并受來自于皮質(zhì)及腦干和外周(包括頸動脈體和主動脈竇)化學(xué)感受器輸入刺激的調(diào)制。

2．1 呼吸節(jié)律的產(chǎn)生 Lumsden［1］最先證實腦干對于呼吸是必不可少的，表明腦橋和延髓在不同橫切層面對呼吸節(jié)律產(chǎn)生不同的影響，隨后的研究發(fā)現(xiàn)延髓和腦橋存在一個網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，負責(zé)控制呼吸。大鼠的延髓腹外側(cè)區(qū)是產(chǎn)生呼吸節(jié)律的核心區(qū)域［2，3］。節(jié)律產(chǎn)生中心區(qū)受到腦橋［4］，包括臂旁外側(cè)核和藍斑的顯著影響。功能磁共振成像掃描亦證明人類在腦干的孤束核及延髓腹外側(cè)區(qū)位置調(diào)控呼吸。阿片對呼吸最顯著的影響是改變呼吸節(jié)律和型式。低劑量阿片可引起潮氣量的變化，更大劑量阿片導(dǎo)致潮氣量減少，可能是由于降低了阿片敏感化學(xué)感受器的興奮沖動，通過增加動脈血二氧化碳濃度進行部分補償。延髓腹外側(cè)是阿片影響呼吸節(jié)律重要的區(qū)域，有研究表明，腦橋臂旁核也與阿片受體影響呼吸有關(guān)［5－7］。

2．2 化學(xué)感受器

2．2．1 中央化學(xué)感受器 中央化學(xué)感受器通過感知pH值的變化來加強呼吸運動輸出刺激?；瘜W(xué)感受區(qū)位于腦干的延髓腹側(cè)區(qū)?；瘜W(xué)感受區(qū)調(diào)節(jié)呼吸包括孤束核、延髓中縫、延髓腹外側(cè)［8］、腦橋的藍斑［9］小腦頂核［10］。有關(guān)阿片類藥物對特定的化學(xué)感受區(qū)直接影響的報道有限，有研究表明，局部應(yīng)用阿片類藥物對腦干的不同部位對呼吸的抑制程度不同。最近報道，μ受體激動劑在延髓中縫和孤束核均對化學(xué)感受有影響［11］。

2．2．2 周圍化學(xué)感受器 頸動脈體的Ⅰ型球細胞是人體主要的低氧傳感器的［12］，近98%的血管球細胞表現(xiàn)出腦啡肽免疫反映，腦啡肽抑制頸動脈體活動，而納洛酮增強活動和低氧通氣反應(yīng)(HVR)。在貓，嗎啡對頸動脈體活性的影響比腦啡肽要弱得多，有報道嗎啡抑制人的低氧通氣反應(yīng)，球細胞也感覺到二氧化碳濃度的變化，當(dāng)缺氧同時伴有二氧化碳潴留時，球細胞也能感知CO2，并對兩者起協(xié)調(diào)作用。沖動從頸動脈體到舌咽神經(jīng)至孤束核以調(diào)節(jié)呼吸［13］，已證明人的頸動脈體調(diào)節(jié)低氧通氣反應(yīng)［14］。

3 阿片對人呼吸功能的影響

3．1 阿片類藥物的作用 可引起人的呼吸變緩和變得不規(guī)則，而導(dǎo)致高碳酸血癥和缺氧。雖然低氧通氣反應(yīng)是通過外周化學(xué)感受器介導(dǎo)(由阿片受體表達)。在健康志愿者，嗎啡是通過直接作用于腦干發(fā)揮其抑制低氧通氣反應(yīng)。他們比較了等效劑量靜脈注射和鞘內(nèi)注射嗎啡兩組，觀察到鞘內(nèi)注射組低氧通氣反應(yīng)顯著減弱，結(jié)論是阿片類藥物是通過中樞抑制低氧通氣反應(yīng)，具體機制和作用位點未明。在臨床方面解釋動物和人類志愿者的研究有復(fù)雜的因素。這些包括種間差異［15］，藥物間相互作用，睡眠，疼痛，遺傳差異，應(yīng)激反應(yīng)也可能對呼吸產(chǎn)生重要影響。

3．2 藥物間相互作用 許多麻醉藥物可加重阿片類藥物所致呼吸抑制，如七氟醚異丙酚和咪達唑侖是呼吸抑制劑［16］。雖然呼吸抑制劑影響乙醇和苯是溫和的，同時使用這些藥物，阿片類藥物通常是在吸毒者遭受致命的阿片過量。同樣，在手術(shù)后期間，阿片類藥物介導(dǎo)的呼吸抑制可能進一步加劇了殘余的影響麻醉和鎮(zhèn)靜術(shù)前用藥。同樣，在術(shù)后，阿片類藥物介導(dǎo)的呼吸抑制可能被術(shù)前麻醉和鎮(zhèn)靜用藥進一步加劇。

3．3 睡眠 睡眠時改變化學(xué)感受對于呼吸有顯著影響。腦橋內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對控制快速眼動睡眠起重要作用。在貓，直接對該區(qū)注射嗎啡能擾亂睡眠和增加呼吸暫停的頻率。阿片類藥物可增加人睡眠的第2階段(淺睡眠)和減少第4階段(深睡眠)和快速眼動睡眠干擾睡眠［17］。

對于阿片類藥物成癮者用美沙酮藥物治療發(fā)現(xiàn)可大大增加呼吸睡眠暫停的發(fā)病率。阿片類藥物在睡眠中影響呼吸的作用尚需做進一步研究。

3．4 疼痛 疼痛可刺激呼吸。P物質(zhì)和NK－1受體介導(dǎo)的疼痛和呼吸，因此疼痛和呼吸的密切聯(lián)系就不難理解。在腦干的延髓腹側(cè)、臂旁核和孤束核的痛覺感覺區(qū)均有阿片受體的表達。推測疼痛增加對呼吸中樞的緊張性輸出，而不是提高化學(xué)反射的敏感性。疼痛不影響低氧通氣反應(yīng)和高二氧化碳通氣反應(yīng)。一項對人的疼痛、阿片類藥物和高二氧化碳通氣反應(yīng)的研究表明，疼痛逆轉(zhuǎn)嗎啡誘導(dǎo)的呼吸抑制，對高二氧化碳通氣反應(yīng)沒有影響。當(dāng)出現(xiàn)新的強調(diào)鎮(zhèn)痛和呼吸之間平衡的新麻醉方法的時侯，疼痛可以逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的呼吸抑制可能會導(dǎo)致潛在的災(zāi)難性后果。在臨床情況下，患者接受阿片類藥物后仍疼痛，隨后椎管內(nèi)阻滯將造成嚴重的呼吸抑制。

4 遺傳學(xué)方面的研究

4．1 基因敲除小鼠的研究 利用基因敲除小鼠可以深入研究阿片類藥物的作用機制。嗎啡對于μ受體基因敲除小鼠無鎮(zhèn)痛或呼吸抑制作用［18］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)阿片類藥物對疼痛和呼吸系統(tǒng)的影響密切相關(guān)。β－arrestins調(diào)節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。嗎啡對β－arrestins基因敲除小鼠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)比野生型小鼠強，對呼吸的抑制顯著減弱，機制目前還尚不清楚。假設(shè)如下:第一，β－arrestin可能獨立介導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)受體的細胞信號;其次，β－arrestin可能影響其他受體系統(tǒng)，比如，增強延髓腹外側(cè)區(qū)呼吸神經(jīng)元的血清素受體活性;最后，可能有不同的β－arrestin亞型作用于在μ受體亞型，但它們是否存在仍有爭議［19－21］。

4．2 人類研究 人對阿片類藥物反應(yīng)的差異可能是遺傳因素，包括性別差異，多態(tài)性影響μ受體活性，生物利用度，阿片的代謝。呼吸和鎮(zhèn)痛效應(yīng)大多數(shù)情況下是平行，僅有1項研究表明，呼吸和鎮(zhèn)痛效應(yīng)的不同具有潛在的遺傳基礎(chǔ)。

4．3 性別差異的影響 人的疼痛與鎮(zhèn)痛反應(yīng)之間的性別差異日益受到關(guān)注。最初的研究表明，阿片類藥物對婦女的鎮(zhèn)痛作用更明顯［22］，而后的研究沒有發(fā)現(xiàn)差別。這些研究樣本比以前多［23］。只觀察到3名女性比男性呼吸抑制更顯著。在這些研究中，124個獨立地檢查了外周和中央化學(xué)感受性反射回路。低氧通氣反應(yīng)(HVR)和高CO2通氣反應(yīng)最明顯，推測這些外周化學(xué)感受性反射回路的性別差異與性激素有關(guān)。

4．4 多態(tài)性影響μ受體的活性和阿片類藥物的生物利用度人的μ受體結(jié)構(gòu)變化的多態(tài)性影響阿片類藥物的敏感性［24］。2只小樣本研究提示呼吸作用這種多態(tài)性對呼吸和鎮(zhèn)痛產(chǎn)生不同效應(yīng)。生物利用度的ABCB 1基因編碼由通過血腦屏障藥物調(diào)節(jié)［25］。有研究表明，這種多態(tài)性是與芬太尼的不同的呼吸抑制作用有關(guān)［26］。

4．5 多態(tài)性影響阿片類藥物代謝 多態(tài)性的細胞色素P450氧化酶強烈的影響可待因和曲馬朵的代謝。沒有功能的CYP2D 6基因的人被認為是弱代謝者，占白人人口7% ～10%。基因復(fù)制的人列為超速代謝者占白人的1%～7%，25%以上的埃塞俄比亞人［27］。曲馬朵、可待因兩種藥物均是需要代謝活性的前體藥物。增強呼吸和鎮(zhèn)痛作用系超速代謝，反之則代謝緩慢。超快速代謝的母親分娩后服用可待因鎮(zhèn)痛，高濃度的嗎啡和嗎啡－6－葡糖苷酸在她的乳汁中可導(dǎo)致其嬰兒死于呼吸抑制。

5 典型的阿片類藥物

有關(guān)人的研究比較了不同的阿片類藥物對于呼吸的影響，包括藥物的比較與不同的效力，持續(xù)時間，部分激動劑，和對于其他受體系統(tǒng)的影響。特別是曲馬朵和丁丙諾啡似乎有不同的鎮(zhèn)痛和呼吸系統(tǒng)的影響。

5．1 曲馬朵 這是一種合成的可待因類似物和弱μ阿片受體激動劑。部分鎮(zhèn)痛作用是由抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素和血清素介導(dǎo)的。曲馬朵抑制高二氧化碳通氣反應(yīng)，低氧通氣反應(yīng)影響較小。曲馬朵對人的呼吸抑制在同等麻醉劑量條件下比哌替啶或羥考酮要輕微。

只有1項是研究在人清醒狀態(tài)下，可主觀評估疼痛。不幸的是，其他研究是有限的事實。曲馬朵引起的呼吸抑制已見于腎衰竭患者。因為癲癇和腎功能衰竭屬于禁忌證，限制了曲馬朵的使用。曲馬朵代謝是受藥物基因差異影響的［28］。

5．2 丁丙諾啡 這是一個部分μ受體激動劑，這可能在同等麻醉劑量可比傳統(tǒng)的阿片類藥物減少對呼吸抑制。人體試驗研究表明—抑制高二氧化碳通氣反應(yīng)而不是它的鎮(zhèn)痛作用。雖然已有報道意外丁丙諾啡過量導(dǎo)致嚴重呼吸抑制［29］，有報道丁丙諾啡比美沙酮用于海洛因成癮治療致死較少［30］。具體機制尚不清楚。

6 皮質(zhì)對呼吸的影響

與在嚙齒動物模型研究腦干機制相反的，行為和主觀呼吸控制機制適用于人類的研究，能夠溝通主觀感受，并遵守特定的任務(wù)。研究證實存在一個“清醒呼吸驅(qū)動”，睡眠和麻醉時，無清醒呼吸驅(qū)動，建立化學(xué)反射以維持呼吸具有重要意義。

最近的功能磁共振成像已經(jīng)證實在人類中，皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)領(lǐng)域負責(zé)意識控制呼吸和調(diào)解呼吸困難。前島，前扣帶回，丘腦，杏仁核等腦區(qū)調(diào)解呼吸困難和鎮(zhèn)痛，阿片受體密集分布［31］。阿片類藥物可改善呼吸困難，阿片在該區(qū)域可能通過減少感覺反饋和“呼吸沖動”來抑制呼吸。功能磁共振成像適合用于該項研究。

其他功能磁共振成像研究清醒條件下呼吸控制包括一個運動方面的志愿者過度通氣呼吸并確定了皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)與呼吸運動有關(guān)。另一個功能磁共振成像研究采用屏氣模式確定皮質(zhì)和皮質(zhì)下的雙邊網(wǎng)絡(luò)與反應(yīng)抑制(屏氣)和感覺反饋，確定這些區(qū)域與呼吸困難有關(guān)。目前，尚沒有任何影像學(xué)研究阿片類藥物和人類呼吸，這種研究可以區(qū)分開呼吸控制網(wǎng)絡(luò)中阿片敏感和不敏該區(qū)域。

總之，阿片類藥物通過一些機制和神經(jīng)位點的活動抑制呼吸，所以解決阿片類藥物引起的呼吸抑制比較困難。呼吸中樞一些特殊的阿片受體作用位點也是在最近才得到確認［32－34］。在呼吸節(jié)律和化學(xué)受體不同效應(yīng)提示有許多潛在的治療位點具有不同的神經(jīng)元的功能。例如，bimu8復(fù)合物，通過刺激延髓腹側(cè)區(qū)的5HT4a受體，在不影響鎮(zhèn)痛情況下逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的呼吸抑制可做進一步的研究。

缺氧和高碳酸血癥的反應(yīng)受到阿片類藥物作用于腦干的顯著影響［35－37］。阿片受體在頸動脈體有表達，其調(diào)制缺氧和高碳酸血癥的反應(yīng)的作用尚不清楚;它們輸入到腦干的孤束核刺激被阻滯，增強頸動脈體輸出可能克服某些中樞的影響。

相對于腦干，阿片類藥物對皮質(zhì)呼吸方面的影響研究較少，動物模型不適合這樣的研究，但在人類，功能磁共振成像和計算機斷層掃描可以提供答案或目標(biāo)翻轉(zhuǎn)至動物模型。作為臨床方面的研究，很少有直接比較鎮(zhèn)痛和呼吸系統(tǒng)的影響在受控的條件下(即沒有混淆的麻醉效價)，特別是阿片類藥物之間的相互作用，疼痛，覺醒狀態(tài)，和其他鎮(zhèn)靜藥物尚未得到充分的探討。本文所述有關(guān)控制呼吸和阿片類藥物對呼吸的影響可以在人類和動物模型做進一步的研究。

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