張付雷 李素芬 郭尚敬*

(1.聊城大學(xué)藥學(xué)院 山東聊城 252000;2.聊城大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 山東聊城 252000)

腫瘤是當(dāng)今世界危及人類(lèi)生命的主要?dú)⑹?。?jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告:全世界現(xiàn)有腫瘤患者約7600萬(wàn),每年新增700萬(wàn),因癌癥死亡的達(dá)600萬(wàn),占總死亡人數(shù)的12%;在我國(guó),腫瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率為8.58/10萬(wàn),占死亡總?cè)藬?shù)的21.58%[1]。雖然目前腫瘤化療取得了很大進(jìn)步,腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng),特別是對(duì)白血病、惡性淋巴瘤等的治療有了明顯突破,但對(duì)危害人類(lèi)生命健康最嚴(yán)重的實(shí)體瘤(占惡性腫瘤90%以上)的治療未能達(dá)到一定效果[3]。所以我們一直追求一種全新的專(zhuān)一性藥物來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。隨著抗腫瘤藥物的快速發(fā)展,我們已經(jīng)進(jìn)入了靶向抗腫瘤藥、基因療藥物以及納米藥物的新時(shí)期。

1 腫瘤特性

科研工作者一直努力嘗試揭開(kāi)腫瘤的神秘面紗并取得了巨大成就,研究表明:腫瘤組織是由多種不同類(lèi)型的細(xì)胞組成的復(fù)合物(內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、癌細(xì)胞、癌癥干細(xì)胞),這些細(xì)胞之間存在異質(zhì)的相互作用,共同形成腫瘤的微環(huán)境。目前公認(rèn)的腫瘤細(xì)胞特性有:維持增殖信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制、抗死亡、無(wú)限增殖、誘發(fā)血管新生、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移、基因的不穩(wěn)定和突變、促腫瘤炎癥、調(diào)節(jié)能量代謝以及躲避免疫系統(tǒng)。目前認(rèn)為腫瘤發(fā)生根本因素是基因突變,失去了其正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制,導(dǎo)致組織細(xì)胞異常增生。這些致癌因素主要有:化學(xué)因素如:①亞硝胺類(lèi);②多環(huán)芳香烴類(lèi);③芳香胺類(lèi);④烷化劑類(lèi);⑤氨基偶氮類(lèi);⑥堿基類(lèi)似物;⑦氯乙烯;⑧鉻、鎳等重金屬;生物性致癌因素包括病毒、細(xì)菌、霉菌等,例如:乙型肝炎病毒、乳頭狀瘤病毒,黃曲霉可分泌引起人的肝器官癌變的黃曲霉毒素B1;物理因素包括電離輻射,放射線(xiàn),紫外線(xiàn)等,可使染色體、DNA發(fā)生突變或激活潛伏的致癌基因,引發(fā)人體部位發(fā)生腫瘤。

2 抗體藥物與腫瘤的治療

2.1 尋找靶點(diǎn)制備靶向性抗體

單克隆抗體的治療功能主要是通過(guò)激活補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用,或通過(guò)與細(xì)胞膜受體結(jié)合啟動(dòng)膜介導(dǎo)的生長(zhǎng)控制、調(diào)節(jié)吞噬、誘導(dǎo)凋亡等作用彰顯其抗腫瘤效應(yīng)。例如:表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)是原癌基因(ErbB1HER1)的表達(dá)產(chǎn)物,其廣泛分布于哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞膜上,常與腫瘤進(jìn)展(例如:細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、黏附、轉(zhuǎn)移等)以及血管生成、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、凋亡密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種生理及病理血管形成的重要調(diào)控因子,其單克隆抗體主要有貝伐單抗Bevacizumab(Avastin)。抑制腫瘤血管生成的方式主要有:①拮抗腫瘤血管生長(zhǎng)因子;②抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移;③針對(duì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)。

2.2 優(yōu)化抗體,實(shí)現(xiàn)人源化

在臨床治療中,使用的單抗具有鼠源性,患者使用后會(huì)產(chǎn)生人抗鼠抗體反應(yīng),為此有必要使鼠源性單抗人源化或研制完全的人源抗體。單抗人源化主要通過(guò)基因工程技術(shù)制備嵌合抗體。嵌合抗體是將Fc段置換為人源性,其它部分仍為鼠源性。例如:利妥昔單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、阿倫珠單抗。臨床試驗(yàn)研究表明, 嵌合抗體副反應(yīng)輕,在血中半衰期較長(zhǎng)。已獲準(zhǔn)在臨床應(yīng)用的抗腫瘤單抗藥物Rituxan和Her-ceptin均屬嵌合抗體[7]。

2.3 新型的抗體藥物

新型的抗體藥物主要是以單抗為載體的免疫導(dǎo)向治療為特性,單鏈抗體具有分子質(zhì)量小,穿透力強(qiáng),特異性好,免疫原性低,體內(nèi)清除快、易于大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)和進(jìn)行基因工程改進(jìn)等優(yōu)點(diǎn)[8]。目前以單抗為載體的免疫導(dǎo)向治療應(yīng)用主要有:放射性核素與單抗連接形成放射免疫偶聯(lián)物;藥物化學(xué)與單抗連接形成化學(xué)免疫偶聯(lián)物;毒素與單抗連接形成免疫毒素。靶向納米腫瘤藥物作為另一種新興腫瘤藥物。具有優(yōu)異的特性:①可緩釋藥物,提高血藥濃度,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間;②可減少藥物降解,提高藥物穩(wěn)定性;③可保護(hù)核苷酸,防止其被核酸酶降解;④可提高核苷酸轉(zhuǎn)染效率;⑤可建立新的給藥途徑⑥可達(dá)到靶向輸送的目的;⑦可在保證藥物作用的前提下,減少給藥劑量,進(jìn)一步減少或避免藥物的毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)從不同的角度對(duì)腫瘤及其抗體藥物的探究,對(duì)加快設(shè)計(jì)出新的抗體藥物具有推進(jìn)意義。單鏈抗體和抗體納米技術(shù)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),隨著各種技術(shù)的更新?lián)Q代和新技術(shù)的產(chǎn)生,以及多學(xué)科的相互交聯(lián),為我們的研究提供更多可行性思路,友好的腫瘤抗體藥物必將會(huì)出現(xiàn)。

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