文/陳道隆 高妍

隨著技術(shù)革命浪潮的不斷涌起，世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的格局正悄然發(fā)生變化，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也進入了轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵時期。要在新的全球市場版圖中確立地位，僅靠中國制造已然不夠，發(fā)展中國創(chuàng)造才是王道。

長期實踐證明，新藥研發(fā)是一個“高投入、高風(fēng)險、高產(chǎn)出”的漫長過程。再加上藥物基礎(chǔ)研究薄弱、審批過程復(fù)雜，造成我國長期處于“重仿制藥輕創(chuàng)新藥”的狀態(tài)。

如何改變現(xiàn)有創(chuàng)新藥物開發(fā)模式，縮短研發(fā)周期？如何使創(chuàng)新藥物研發(fā)更有針對性、效率更高？如何充分利用國際生命科學(xué)的最新進展，特別是功能基因組研究的最新成果，開展創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究，建立高水平的創(chuàng)新藥物研究體系？這些已經(jīng)成為亟待我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究專家解決的熱點問題。

我國藥代動力學(xué)開拓者和學(xué)科帶頭人之一、中國工程院院士劉昌孝在接受本刊專訪時指出，“轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)研究能夠打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間的固有屏障，縮短新藥從實驗室到臨床的過程，最終使患者更快地受益于生命科學(xué)的研究成果?！倍谶@個全新的研發(fā)模式里，藥代動力學(xué)對于新藥研發(fā)的“藥物發(fā)現(xiàn)—開發(fā)研究—產(chǎn)業(yè)化”各個階段的推進，都起著至關(guān)重要的作用?！白鳛樗幬锏墓矊W(xué)科，藥代動力學(xué)與藥物創(chuàng)新的每個環(huán)節(jié)，都有千絲萬縷的聯(lián)系?！?/p>

貫穿全局：藥動研究無處不在

藥代動力學(xué)是什么？

藥代動力學(xué)，即藥物代謝動力學(xué)，是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時間變化的規(guī)律的學(xué)科。它是一門新興交叉學(xué)科，結(jié)合了數(shù)學(xué)與藥理學(xué)、藥物治療學(xué)、藥物制劑學(xué)、藥物設(shè)計等多個藥學(xué)分支學(xué)科的內(nèi)容。

“簡單來講，它是確定科學(xué)用藥方案的最基礎(chǔ)的科研活動。”劉昌孝介紹，比如我們常見的醫(yī)囑：生什么病用什么藥，是口服還是注射，口服的話是片劑還是膠囊，一天吃幾次，一次吃多少……這些都是通過藥代動力學(xué)研究來確定的。

藥代動力學(xué)研究的，主要是藥在進入人體以后的存在和變化狀態(tài)，即吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律。而這些，正是評價候選藥物成藥可能性的重要標準。

劉昌孝曾專門發(fā)表論文論述藥代動力學(xué)在新藥成藥性轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)研究中的作用，并在多個場合與同行交流。他指出，安全、有效、產(chǎn)業(yè)化，是新藥研發(fā)的三大要素。而從目前情況來看，新藥研發(fā)中的失敗，大都歸咎于安全性、有效性問題，而其中不少安全性問題都與藥代密切相關(guān)。

新藥研究開發(fā)的過程可分為三期轉(zhuǎn)換研究。

第一期轉(zhuǎn)換研究即早期藥物研究階段。它主要是根據(jù)臨床前的基礎(chǔ)研究，證明所發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物或新分子是否具有可開發(fā)性?！拔覀兺ㄟ^分子動力學(xué)利用藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)進行動力學(xué)預(yù)測，以判斷它的各項特征，比如是否容易被吸收代謝，是否容易受到轉(zhuǎn)運蛋白的影響等等，以此來評價它能被開發(fā)為藥物的可能性?！?/p>

第二期轉(zhuǎn)換研究是臨床前研究開發(fā)階段。它的主要任務(wù)是確定新藥的有效性和安全性，證明它具有成藥性的基本要素，且能夠通過 0 期和 Ⅰ 期臨床研究。劉昌孝介紹，這一階段主要“結(jié)合體外、體內(nèi)試驗開展藥代動力學(xué)研究，認識動力學(xué)特征與藥效和毒性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些關(guān)系在正常動物、實驗動物以及疾病模型動物中的差異，并在這一過程中，確定新藥的耐受劑量和安全劑量，最終分析推薦一個既安全又有效的劑量應(yīng)用于臨床?！?/p>

第三期轉(zhuǎn)換研究是Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究階段。它主要考察新藥在臨床應(yīng)用上確實具有有效性和安全性，同時開展與已有藥物的比較研究，確定其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的優(yōu)勢?！吧鲜泻笠策€要繼續(xù)考察研究，臨床試驗畢竟是小范圍的，我們需要進行大范圍臨床應(yīng)用的有效性和安全性評價，使之成為可持續(xù)發(fā)展的新藥。同時也要根據(jù)發(fā)現(xiàn)的問題，進一步明確哪些人能用，哪些人不能用，確定個體化的治療方案?！?/p>

總之，藥代動力學(xué)研究貫穿“藥物發(fā)現(xiàn)—開發(fā)研究—產(chǎn)業(yè)化”的全過程，無論是在前期基礎(chǔ)研究階段還是在后期臨床評價階段，抑或是產(chǎn)品上市產(chǎn)業(yè)化推廣時期，都發(fā)揮著非常重要的作用。

科研先鋒：專做“第一”的行家

我國的藥代動力學(xué)研究起步于上世紀50年代，而以數(shù)學(xué)模型和參數(shù)來表達藥物體內(nèi)過程的藥物動力學(xué)研究真正開展起來，則是在10年后。劉昌孝就是我國最早從事藥代動力學(xué)研究的專家之一。

上世紀60年代，劉昌孝從北京大學(xué)藥學(xué)院（原北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系）畢業(yè)，跟隨沈家祥院士從事創(chuàng)新藥物研究，負責(zé)抗腫瘤新藥的藥理研究。

“其實那時候國內(nèi)還沒有藥代動力學(xué)這個詞，我們做新藥研究，卡在了要上臨床那個階段。新藥研發(fā)出來了，怎樣用藥才更科學(xué)，口服還是注射，劑量多少？當時就想，如果知道藥物在體內(nèi)的具體演變過程，它發(fā)生了怎樣的變化，作用于哪些器官，也就能確定新藥的臨床應(yīng)用多大劑量才是安全有效的?！钡谀莻€一切為零的年代，要實現(xiàn)這個想法，談何容易？

沒有資金支持，沒有參考資料，沒有實驗儀器，甚至連計算器都沒有……就是在這樣的條件下，他們硬著頭皮“戳起了攤子”。

1968年起，在簡陋的實驗室里，劉昌孝組織3位科技人員開始了藥物體內(nèi)過程的研究—用數(shù)學(xué)模型和動力學(xué)參數(shù)表達藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化。

“一開始就三五個人，后來七八個，是個真正的‘小’團隊?！钡珗F隊小，力量卻不小。他們用1年的時間，推動2個創(chuàng)新藥物進入了臨床試驗；他們所建立的科學(xué)方法，也被證明能夠為創(chuàng)新藥物進入臨床實驗提供科學(xué)依據(jù)。這個小團隊，開啟了我國真正意義上的藥代動力學(xué)研究歷程，也建成了我國第一個藥代動力學(xué)實驗室。

經(jīng)過不斷積累，他們?nèi)〉昧怂幋鷦恿W(xué)研究的第一個重要成果—血吸蟲病治療新藥硝硫氰胺（藥品研發(fā)代號7505），這是國內(nèi)第一次將藥代動力學(xué)應(yīng)用于新藥評價研究。

2008年，劉昌孝院士（右二）在美國FDA毒理中心訪問研討

那是1975年，血吸蟲病肆虐湖南、湖北、四川幾省。當時最常用的治療藥物是銻劑，但動輒幾百的高昂費用、長達一個月的治療周期，以及對肝腎等臟器的毒副作用，都阻礙了它的大范圍應(yīng)用。

針對這一情況，他們鎖定了新藥硝硫氰胺，并通過藥效學(xué)和藥物動力學(xué)研究證實了它對治療血吸蟲病確實有效，不足則是毒副作用大。他們通過對藥物代謝的研究，掌握藥物與血吸蟲、與人的關(guān)系。為了確定安全劑量，他們進行了大量的動物實驗，逐步加量推斷給藥量的安全性和有效性，最終推薦一個臨床可用的最安全同時又有效的劑量。

短短三年時間，他們就研發(fā)出了新藥，提出了低劑量、短療程、低費用的治療方案，并把它推向臨床—每天吃1次，連吃3天，總計0.3元根治血吸蟲病。這一新藥治療方案推廣后，先后完成了數(shù)十萬例病例的治療，節(jié)約了超億元的醫(yī)療費用，在國內(nèi)外引起了廣泛影響。而硝硫氰胺的英文命名，由劉昌孝所創(chuàng)，國際上沿用至今。

總結(jié)體會，交流經(jīng)驗。抱著這樣的想法，1973年起，劉昌孝開始將自己在藥代動力學(xué)研究過程中的所學(xué)所想記錄下來，最終形成了20多萬字的藥物代謝動力學(xué)專著，并于1980年出版。這本在“牛棚”里寫出的作品，歷經(jīng)7年時間，才在“科學(xué)的春天”到來之后問世，成為我國第一本藥物代謝動力學(xué)專著。后來，很多學(xué)生都要帶著這本書出國留學(xué)，以此為幫助，足見其影響力。

國內(nèi)第一個藥代動力學(xué)實驗室，第一個將藥代動力學(xué)研究用于新藥評價，第一本藥代動力學(xué)專著……作為我國藥代動力學(xué)的領(lǐng)頭人和開拓者之一，劉昌孝引領(lǐng)并見證了中國藥代動力學(xué)研究從無到有、從小到大的整個過程。

行業(yè)推手：做好產(chǎn)業(yè)發(fā)展的頂層設(shè)計

2003年，劉昌孝當選為中國工程院院士，成為“國家科技思想庫”的成員。提建議、做參謀、完善行業(yè)頂層設(shè)計、悉心指導(dǎo)行業(yè)發(fā)展，是工程院院士的責(zé)任，劉昌孝兢兢業(yè)業(yè)實踐著“think tank（智囊團）”的任務(wù)。

我們應(yīng)從全局角度考慮整個學(xué)科和行業(yè)的發(fā)展，應(yīng)呼吁國家重視創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，應(yīng)將企業(yè)實驗室打造為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的引擎，應(yīng)利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)推動中藥現(xiàn)代化研究……劉昌孝是這樣想的，也是這樣做的。

不論是1980年具體籌備策劃新藥發(fā)展研討會時，他以前瞻的眼光提出我國新藥發(fā)展必須實行國際規(guī)范，提出建立我國GLP實驗室、新藥篩選中心、藥代研究中心，實行藥品專利等建議；還是1987年聯(lián)合37位專家聯(lián)名呼吁國家重視新藥研究開發(fā)的獻計獻策行動，呼吁國家和整個行業(yè)對創(chuàng)新藥物研究的重視，劉昌孝始終盡心竭力。

2000年，天津藥物研究院由國有事業(yè)單位轉(zhuǎn)制為科技型企業(yè)。2003年，劉昌孝所領(lǐng)導(dǎo)的實驗室成為國內(nèi)轉(zhuǎn)制企業(yè)的首家藥效動力學(xué)與藥代動力學(xué)省部共建國家重點實驗室，2010年該重點實驗室又被批準建設(shè)為釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)企業(yè)國家重點實驗室。

多年來，研究院以企業(yè)國家重點實驗室為引擎，自主建設(shè)了“重大新藥創(chuàng)制”平臺，形成了完善的新藥研發(fā)體系。通過完善8個與創(chuàng)新藥物研發(fā)相關(guān)的技術(shù)平臺建設(shè)，研究院的新藥集成創(chuàng)新能力顯著提升，科技成果轉(zhuǎn)化水平也有所提高，服務(wù)全國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的能力也得以增強。

劉昌孝院士現(xiàn)為天津藥物研究院的學(xué)術(shù)委員會主任和名譽院長，同時擔任天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院院長。他一直提倡中藥藥代動力學(xué)的發(fā)展，一方面充分發(fā)揮我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，另一方面也借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)推動中藥現(xiàn)代化的發(fā)展。在近10年間，他多次為天津、廣東、遼寧、山東、安徽、廣西等直轄市、省、自治區(qū)的生物醫(yī)藥發(fā)展提出過有價值的建議，曾得到張高麗同志、汪洋同志等的重視和肯定。

中藥是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，其藥效都是其中多種化學(xué)成分相互協(xié)同或拮抗所產(chǎn)生的綜合作用。正是其復(fù)雜性，導(dǎo)致中藥的作用機制難以用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)闡述，這也成為中藥現(xiàn)代化進程中的瓶頸之一。劉昌孝指出，藥代動力學(xué)的出現(xiàn)，能夠在一定程度上解決這一問題。

“通過整合體內(nèi)外藥代方法、生物信息學(xué)方法與系統(tǒng)生物學(xué)方法，以整體的觀點出發(fā)建立中藥藥代動力學(xué)的試驗和預(yù)測系統(tǒng)，充分考慮藥材、組方、制劑、成分等多種因素以及中藥特有的君臣佐使配伍規(guī)律，采用三維研究模式（包括化學(xué)指紋差異、藥代動力學(xué)行為和藥效，以及有效性和安全性三方面）、技術(shù)路線和中藥藥代動力學(xué)的試驗和預(yù)測系統(tǒng)，研究中藥活性成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律?！眲⒉⒔忉尩?。

他于2008年提出了藥代標示物的概念，并提出了成為藥代標示物應(yīng)滿足的三個條件：一是存在于所研究的藥物中或藥物效應(yīng)相關(guān)的代謝物，二是與藥效作用相關(guān)，三是可以用現(xiàn)代分析方法檢測并能體現(xiàn)時程濃度變化的物質(zhì)。

同時，他還提倡應(yīng)利用最新的代謝組學(xué)方法研究中藥。代謝組學(xué)同樣強調(diào)整體思想，利用它對中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理、作用靶標、安全性、組方依據(jù)和配伍規(guī)律以及中藥種質(zhì)資源等進行研究，對于以現(xiàn)代科學(xué)方法認識中藥，推動中藥現(xiàn)代化發(fā)展具有重要的實用價值。

團隊領(lǐng)袖：要把這個旗幟扛下去

“走進這個領(lǐng)域，完全是創(chuàng)新的需求?！眲⒉⒃诓稍L中多次強調(diào)，是國家對創(chuàng)新藥物的需求，是產(chǎn)業(yè)對創(chuàng)新藥物的需求，推動他一步步走到了今天。多年的研究過程中，劉昌孝也把這種創(chuàng)新精神傳遞給了團隊中的每一個人。

他帶出了一個有傳承、有創(chuàng)新的團隊。

“團隊發(fā)展是一個歷史性的過程，應(yīng)該有傳承。我們的實驗記錄非常齊全，50年前的東西現(xiàn)在也能拿出來，這是最基本的?！睆母顚哟蝸碇v，團隊的精神也在延續(xù)，“就算領(lǐng)導(dǎo)換了，只要歷史的東西還在，靈魂還在，團隊就能繼續(xù)發(fā)展下去。”劉昌孝成竹在胸。而這多年的沉淀，也為這個團隊的創(chuàng)新打下了堅實的基礎(chǔ)。

就是這個團隊，在50多年的發(fā)展歷程中，從單位的實驗室，成長為部省共建重點實驗室，又建設(shè)成為國家重點實驗室，它已經(jīng)成為我國藥代動力學(xué)研究領(lǐng)域的一面旗幟。僅在成為國家重點實驗室至今的兩年時間里，實驗室就已負責(zé)完成了20余項國家一類創(chuàng)新藥物的藥代動力學(xué)系統(tǒng)評價，幫助近10個創(chuàng)新藥物獲得國家新藥臨床批件或國家新藥證書，同時完成了4項國際新藥藥代動力學(xué)評價服務(wù)項目，充分顯示出其國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進的實力。

劉昌孝說，一個團隊要發(fā)展，要有梯度、有分工、有目標。對內(nèi)，要和諧，有良好的管理制度協(xié)調(diào)運作，保證工作做得漂亮；對外，要有能拿得出去的本事，合作要有信譽。只有這樣，才能“把這個旗幟扛下去”。

新藥研發(fā)、人才培養(yǎng)、實驗室發(fā)展、行業(yè)進步，乃至整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，劉昌孝要思索的事情很多，要做的事情也很多。

眼下，他正忙著梳理2012年創(chuàng)新藥物的發(fā)展情況，盤點收獲，分析問題，肯定成績，也不逃避缺陷。他始終認為，作為一個具有發(fā)展眼光的科學(xué)工作者，必須知道昨天、了解今天、思考明天，才能對國際、對國家、對行業(yè)有作為。而只有建立在歷史經(jīng)驗基礎(chǔ)上的長期發(fā)展戰(zhàn)略，才能指引我國創(chuàng)新藥物的發(fā)展贏得更明媚的春天。