張振洋 馮常煒 殷言言

藥物性肝炎68例臨床分析

張振洋 馮常煒 殷言言

目的 對藥物性肝炎患者的肝損傷藥物、臨床特征及預(yù)后進行分析, 以期為其早期診斷和治療提供幫助。方法 選擇本院2004年7月～2013年7月診治的68例藥物性肝炎患者的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 引起肝損傷的藥物主要為中成藥(38.2%)；主要臨床癥狀為納差、乏力；臨床類型以肝細胞損傷型為主；停用肝損傷藥物及治療后, 91.2%患者肝功能有不同程度好轉(zhuǎn)。結(jié)論 中成藥是我國引起肝損傷的主要藥物, 加強中藥的規(guī)范使用和宣傳十分重要；藥物性肝炎以肝細胞損傷型為主, 停用肝損傷藥物及護肝、降酶治療后大部分患者預(yù)后良好。

肝炎；藥物；臨床特征

藥物性肝炎, 是由藥物或其中間代謝產(chǎn)物引起的肝功能異常, 甚至為暴發(fā)性肝衰竭, 幾乎所有的藥物均可引起肝損傷。隨著新藥的不斷問世, 藥物性肝炎的發(fā)病率呈逐年增高趨勢, 在美國有13%～17%的暴發(fā)性肝衰竭是由藥物引起的［1］, 我國尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。由于藥物性肝炎無特異性臨床特征及診斷標(biāo)準(zhǔn), 診斷較為困難。本研究旨在對一些藥物性肝炎患者的臨床資料進行回顧, 分析其臨床特征及相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)ICD編碼收集鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2004年7月～2013年7月病案室登記的藥物性肝炎患者68例并按Maria診斷標(biāo)準(zhǔn)進行評分, 其中評分≥6分的患者68例, 男35例, 女33例, 男女比例為1.1：1, 發(fā)病年齡15～80歲,平均年齡(50.54±15.36)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)藥物性肝炎Maria診斷標(biāo)準(zhǔn),對用藥與臨床癥狀出現(xiàn)時間關(guān)系、除外其他原因、肝外疾病、有意或無意再用藥、所用藥物有無肝損害報告等5個項目進行量化評分, 最后判斷：≥17分, 確定；14～17分, 可能性大；10～13分, 有可能；6～9分, 可能性??；＜6分, 除外。本組68例患者中, 13例評分 14～17分, 43例評分10～13分, 10例評分6～9分, 12例評分＜6分, 除外。

1.3 臨床分型 參照CIOMS藥物性肝炎分型標(biāo)準(zhǔn), 分為肝細胞損傷型［ALT≥3正常值上限(ULN), (ALT/ULN)/(ALP/ ULN)≥5］,膽汁瘀積型［ALP≥2ULN, (ALT/ULN)/(ALP/ ULN)≤2］,混合型［ALT≥3ULN, ALP≥2ULN,2＜(ALT/ ULN)/(ALP/ULN)＜5］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析；正態(tài)分布數(shù)據(jù)用(x-±s)表示；定性資料用卡方檢驗；檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 肝損傷藥物類型 引起藥物性肝炎的藥物類型中, 依次為中成藥38.2%(26/68), 抗生素13.2%(9/68), 抗腫瘤類藥7.4%(5/68), 抗結(jié)核藥5.9%(4/68), 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥5.9%(4/68),心血管類藥5.9%(4/68), 內(nèi)分泌類藥2.9%(2/68), 激素類藥物2.9%(2/68), 維甲酸類2.9%(2/68), 消化系統(tǒng)藥物1.5%(1/68), 免疫抑制劑1.5%(1/68), 其它11.8%(8/68)。

2.2 用藥與發(fā)病時間 68例藥物性肝炎用藥后最短發(fā)病時間1d, 最長發(fā)病時間3年, 7～28 d者共29例(42.65%), 28 d～1年者共30例(44.12%), ＜7 d和＞1年者較少, 分別為7例(10.29%)和2例(2.94%)。

2.3 臨床表現(xiàn)及分型 本組患者臨床表現(xiàn)為納差、乏力42例(61.76%), 腹脹11例(16.18%), 惡心、嘔吐13例(19.12%),皮疹6例(8.82%), 皮膚瘙癢10例(14.71%), 黃疸15例(22.06%), 無任何癥狀者16例(23.53%)。其中肝細胞損傷型45例(66.2%), 膽汁瘀積型11例(16.2%), 混合型12例(17.6%)。2.4 實驗室指標(biāo) 68例藥物性肝炎患者主要表現(xiàn)為血清酶學(xué)和膽紅素的升高, 部分患者凝血酶原時間延長, 見表1。

表1 各臨床類型中相關(guān)實驗室指標(biāo)檢測結(jié)果( x-±s)

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 68例均給予護肝、降酶治療, 其中2例行人工血漿置換治療。62例患者肝功能好轉(zhuǎn), 3例因肝功能持續(xù)惡化放棄治療出院, 1例行肝臟移植治療。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析, 肝細胞損傷組與膽汁瘀積組治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.462, P＞0.05), 見表2。

表2 藥物性肝炎臨床類型與預(yù)后

3 討論

藥物性肝炎成為普通人群中一個越來越重要的健康問題,盡管其發(fā)生率仍然不明確, 相關(guān)國家醫(yī)療機構(gòu)的調(diào)查統(tǒng)計數(shù)據(jù)不盡相同, 但由于其無法預(yù)測的臨床特征, 知之甚少的發(fā)病機理, 有引起暴發(fā)性肝臟衰竭而致患者死亡的危險性, 需要更多的臨床醫(yī)生將其放在醫(yī)學(xué)前沿問題中加以認(rèn)真研究。

導(dǎo)致藥物性肝炎的藥物種類具有明顯的地域性, 在西方國家, 藥物性肝炎是引起急性肝臟衰竭最主要的原因, 最常見的藥物為對乙酰氨基酚, 其次為抗生素［2］；而在印度, 抗結(jié)核藥是引起成人和兒童急性肝衰竭最常見的藥物, 占所有急性肝衰竭種類的5.7%～22%［3］；在中國中草藥及中成藥是引起藥物性肝損傷最常見的藥物, 本組研究中, 中草藥及中成藥所致肝損傷比例最大, 占到所有藥物性肝炎的38.2%, 與文獻報道一致［4］；大部分人認(rèn)為中藥是天然制品, 副作用小,對中藥比較信賴甚至有人自己配置中藥治病, 但近年來不斷有中藥及其制品所引起不良反應(yīng)的報道, 重癥者有急性肝臟衰竭, 急性腎衰竭甚至致死, 究其原因主要為中藥及其制品成分復(fù)雜, 往往為多種藥物混在一起煎制而成, 缺乏臨床試驗對照研究及藥物毒理試驗；而肝臟作為人體主要的藥物代謝器官, 中藥及其制品代謝產(chǎn)生的活性中間產(chǎn)物, 可以和蛋白質(zhì)、脂類及核酸等細胞大分子反應(yīng), 導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失調(diào)、脂質(zhì)過氧化、DNA的損傷及氧化應(yīng)激；同時這些活性中間產(chǎn)物可以引起細胞內(nèi)離子梯度和儲存鈣的變化, 導(dǎo)致線粒體損傷和能量產(chǎn)生障礙, 從而引起肝細胞死亡甚至肝臟衰竭［5］。

目前已知可導(dǎo)致肝損傷的藥物至少有500～1000種, 但藥物性肝炎的正確診斷率卻并不理想, 一方面是由于缺乏對藥物性肝炎足夠的認(rèn)識, 對其流行病學(xué)、發(fā)病機制知之甚少；更重要的是由于藥物性肝炎無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn), 亦無特異性的臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn), 給藥物性肝炎的診斷帶來了困難, 雖然先后提出了ICM標(biāo)準(zhǔn)、Maria標(biāo)準(zhǔn)、DDW-J標(biāo)準(zhǔn)等一系列診斷方法, 但都存在一定的局限性, 我國目前主要采用1988年的日本標(biāo)準(zhǔn)：①用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害(睪酮類、腎上腺皮質(zhì)激素等除外)；②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象；③末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06×109/L；④有肝細胞損害或肝內(nèi)瘀膽的病理改變和臨床 表現(xiàn)；⑤藥物淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性； ⑥病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性； ⑦有藥物性肝損傷(DILI)史再次應(yīng)用相同的藥物可誘發(fā)(有危害,不可用)。凡具備上述第①條再加上②～⑦條中任何兩條即可考慮DILI［6］。但此標(biāo)準(zhǔn)亦有一定的局限性, 本組研究發(fā)現(xiàn)68例患者中, 發(fā)病時間1～4周的為36例(52.94%), 有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象的僅為16例(23.53%), 末梢血嗜酸粒細胞超過0.06×109/L的僅為4例(5.88%), 藥物淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗未廣泛應(yīng)用于臨床, 導(dǎo)致本診斷標(biāo)準(zhǔn)漏診率偏高。

一經(jīng)懷疑或確診為藥物性肝炎, 立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物, 并注意臥床休息、加強營養(yǎng), 給予護肝、降酶、退黃治療, 必要時可行血漿置換或透析治療, 多數(shù)預(yù)后良好,本組68例患者經(jīng)治療后62例(91.2%)好轉(zhuǎn), 治療過程中既要防止重新給予引起肝損傷的藥物, 防止有相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的藥物交叉毒性反應(yīng), 又要密切監(jiān)測肝功能變化, 預(yù)防急慢性肝衰竭的發(fā)生。

［1］ Feng-Qiu Hou, Zheng Zeng, Gui-Qiang Wang.Hospital admissions for drug-induced livery injury:clinical features,therapy, and out comes.Cell Biochem Biophys， 2012， 64(2):77-83.

［2］ Reuben A, KochDG, L eeWM.Drug-induced acute liver failure:Results of a U.S.multicenter, prospective study.Hepatology, 2010, 52(6): 2065 -2076.

［3］ KumarR, Shalimar, BhatiaV, et al.Antituberculosis therapy-induced acute liver failure:magnitude, profile, prognos is, and predictors of outcome.Hepatology, 2010, 51(5):1665-1674.

［4］ 劉平, 袁繼麗, 倪力強.重視中藥的肝損傷問題.中國新藥與臨床雜志, 2007, 26(5):388-392.

［5］ Michael P.Holt Cynthia Ju.Mechanisms of Drug-Induced liver injury.The AAPS Journal, 2006, 8(1):48-54.

［6］ 席蘭燕, 陽國平, 黃志軍, 等.藥物性肝損害診斷研究進展.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2010, 37(11):2171-2175.

450014 鄭州, 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科