陳瑞芳，張挪富，高 怡

(1廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院，廣州 510080;2廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是常見的慢性呼吸道疾病，其病理改變主要是氣道炎癥和平滑肌痙攣。雖然目前尚無根治的辦法，但經(jīng)過規(guī)范和合理的治療，80%的哮喘患者可以達(dá)到控制目標(biāo)并長期維持［1］。目前國內(nèi)常用吸入表面激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療哮喘，此方法尤其適合中重度持續(xù)哮喘患者的長期治療［2］。布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑是糖皮質(zhì)激素布地奈德和長效β2受體激動劑福莫特羅的新型復(fù)方干粉吸入劑。而茶堿緩釋片因其價(jià)廉、口服后晝夜血藥濃度平穩(wěn)、平喘作用維持時(shí)間較長、不良反應(yīng)少、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療支氣管哮喘的臨床一線用藥。2009年12月～2010年12月，我們比較了布地奈德/福莫特羅干粉單用及與聯(lián)合茶堿緩釋片治療中度哮喘患者的臨床療效、安全性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院門診就診的中度哮喘患者60例，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組2008年制定的診療標(biāo)準(zhǔn)和病情嚴(yán)重程度分級［2］，并符合以下標(biāo)準(zhǔn):年齡14～60歲;非急性期中度哮喘患者;實(shí)驗(yàn)前4周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素;非激素依賴病史;試驗(yàn)前1周內(nèi)未使用β2受體激動劑和茶堿類藥物;無慢性疾病及嚴(yán)重的心、肝、肺、腎疾病及內(nèi)分泌代謝性疾病和精神異常史;無活動性消化性潰瘍和未經(jīng)控制的驚厥性疾病;非孕婦或哺乳期婦女;無對布地奈德、福莫特羅、茶堿類藥物過敏及吸入乳糖過敏;有能力使用吸入裝置和按要求填寫日記卡。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將患者均分A、B兩組，A組2例因未完成計(jì)劃療程等原因脫落。其中，A 組男18例、女10 例，年齡(27.0 ±7.9)歲，病程(3.6±2.9)年，第 1秒用力呼氣容積(FEV1)(1.78 ±0.56)L，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)(71.13±5.44)%;B 組男 16例、女 14例，年齡(27.5 ±8.2)歲，病程(3.3 ±2.8)年，F(xiàn)EV1(1.68 ±0.46)L，F(xiàn)EV1%(71.08 ±4.40)%。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥物劑型及價(jià)格 布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(阿斯利康公司生產(chǎn))，其劑型有2種:160 μg/4.5 μg，含布地奈德 160 μg/吸和福莫特羅 4.5 μg/吸，60 吸/盒，售價(jià)259.23 元/盒;80 μg/4.5 μg，含布地奈德 80 μg/吸和福莫特羅4.5 μg/吸，60 吸/盒，售價(jià)185.2元/盒。茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司生產(chǎn))，0.1 g/片，24 片/盒，售價(jià)6.57元/盒。

1.2.2 治療方法 A組給予布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(80、4.5 μg/吸)早、晚各1 次，茶堿緩釋片0.2 g/次、每12 h 1次口服。B組給予布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(160、4.5 μg/吸)早、晚各 1 次。療程均為12周，每次吸完后用清水漱口。不適時(shí)可按需使用本藥。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①臨床癥狀:采用哮喘控制測試(ACT)評分評估。受試者每日早晚填寫日記卡，內(nèi)容包括白天癥狀、活動受限、夜間癥狀/憋醒、使用緩解藥物/急救藥物的次數(shù)及藥物不良反應(yīng);每周電話隨訪1 次和(或)治療后 1、2、4、8、12 周隨訪觀察白天癥狀、活動受限、夜間癥狀/憋醒、使用緩解藥物/急救藥物的次數(shù)及藥物不良反應(yīng)，并于治療前和治療后4、8、12周通過回答ACT量表里有關(guān)哮喘癥狀和生活質(zhì)量5個(gè)問題的評分進(jìn)行綜合判定，記錄患者的用藥情況，督促患者用藥。治療前后測定受試者血壓、心率、血常規(guī)。②肺功能測定:治療前后測定肺功能，觀察FEV1、FEV1%。

1.2.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2006年GINA介紹的ACT量表，ACT評分25分為控制，20～24分為部分控制，20分以下為未控制。將部分控制和控制合并為基本控制。依從性好是指每次用藥劑量和每天使用次數(shù)均超過醫(yī)囑的80%，反之為依從性差。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，比較采用配對資料t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用配對資料χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組治療后4、8、12周哮喘臨床基本控制率、ACT評分較治療前均有明顯改善(P均＜0.01)，但兩組治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均 ＞0.05)。見表1。

表1 兩組哮喘臨床控制情況及ACT評分比較

2.2 兩組治療前后FEV1、FEV1%比較 兩組治療后FEV1、FEV1%較治療前均明顯改善(P均 ＜0.01)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞0.05)。見表 2。

表2 兩組治療前后肺功能變化比較()

表2 兩組治療前后肺功能變化比較()

注:與治療前比較，*P ＜0.01

組別 n FEV1(L) FEV1%(%)A組28治療前 1.78 ±0.56 71.17 ±5.44治療后 2.85 ±0.53* 91.16 ±6.18*B組 30治療前 1.68 ±0.46 71.08 ±0.40治療后 2.81 ±0.30* 90.10 ±5.57*

2.3 兩組安全性比較 A組出現(xiàn)心悸1例、惡心1例、口腔潰瘍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%(3/28);B組出現(xiàn)口腔霉菌感染、咽喉不適2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(2/30)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，經(jīng)處理后不影響治療。

2.4 兩組治療費(fèi)用比較 A組1個(gè)月藥物治療費(fèi)為218.05元/人，B 組為259.23 元/人;A 組3 個(gè)月藥物治療費(fèi)為654.15元/人，B組為777.69元/人。兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。

3 討論

治療哮喘的關(guān)鍵在于抗炎的同時(shí)解除支氣管平滑肌痙攣，盡早長期、規(guī)律地吸入糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合使用長效β2受體激動劑，可減少哮喘發(fā)作的頻率和降低發(fā)作嚴(yán)重程度，使哮喘癥狀得到完全控制，是控制哮喘氣道慢性炎癥的最佳方法。布地奈德/福莫特羅干粉是吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德和吸入長效β2受體激動劑福莫特羅的新型復(fù)方干粉吸入劑，福莫特羅為新型高選擇性長效β2受體激動劑，作用于平滑肌細(xì)胞β2受體，致其構(gòu)象發(fā)生改變，從而激活腺苷環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，cAMP又激活蛋白酶A，使細(xì)胞內(nèi)的一系列蛋白質(zhì)磷酸化，從而使氣道平滑肌松弛，解除支氣管痙攣;布地奈德是一種非鹵化糖皮質(zhì)激素，與靶器官上糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，形成有活性的激素受體復(fù)合物，再以二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核中，與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答因子結(jié)合，從而影響基因轉(zhuǎn)錄，抑制多種參與哮喘發(fā)病的細(xì)胞產(chǎn)生和釋放炎癥介質(zhì)。二者聯(lián)合應(yīng)用具有很強(qiáng)的互補(bǔ)效應(yīng)，福莫特羅一方面通過擴(kuò)張支氣管，增加布地奈德進(jìn)入氣道的量，另一方面通過細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶，將糖皮質(zhì)激素受體磷酸化，從而激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體，使受體對布地奈德的刺激更敏感，增加其效能［3］;布地奈德可增加呼吸道黏膜β2受體的合成，增加肺組織細(xì)胞膜上β2受體的轉(zhuǎn)錄［4］，減少β2受體的耐受和脫敏，從而延長和提高福莫特羅的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。這種兼有抗炎、短效和長效支氣管擴(kuò)張三方面的作用使患者方便根據(jù)自身哮喘控制水平及時(shí)調(diào)整用藥，最大程度地進(jìn)行哮喘自我管理，避免了哮喘控制不良者過度使用緩解藥物而抗炎治療不足的問題［5，6］。

茶堿類藥物為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。近年研究表明，茶堿類藥物除具有舒張支氣管平滑肌作用外，較低血漿濃度茶堿(＜10 mg/L)還具有一定的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用［7］，能減輕哮喘的癥狀，減少哮喘發(fā)作次數(shù);抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，釋放毒性蛋白，減弱外周血嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白對氣道上皮的毒性和殺傷作用;抑制Th2細(xì)胞mRNA表達(dá)，減少支氣管黏膜中的IL-4、IL-5、IL-6、腫瘤壞死因子，從而抑制氣道炎癥和氣道高反應(yīng)［8］。茶堿在哮喘治療中的抗炎作用機(jī)制與激素不同，但兩者有協(xié)同作用［9］。茶堿緩釋劑屬于黃嘌呤類藥物，具有舒張支氣管平滑肌作用，其作用機(jī)制為:①通過抑制磷酸二酯酶，增加氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度;②具有腺苷受體拮抗作用，使平滑肌舒張;③促進(jìn)體內(nèi)兒茶酚胺釋放，間接起到平喘作用;④抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，從而抑制平滑肌收縮;⑤增加纖毛運(yùn)動，促進(jìn)黏液清除。其緩釋輔料使藥物在胃腸道中緩慢均勻地釋放，吸收后血藥濃度平穩(wěn)，可使平喘作用維持12～24 h，又可減少過高的血藥濃度帶來的不良反應(yīng)，尤其適用于夜間哮喘癥狀的控制。該藥口服方便、價(jià)格低廉，小劑量長期口服與吸入激素合用可起到協(xié)同作用，可減少激素用量，減少激素的不良反應(yīng)，改善患者的臨床癥狀和肺功能。但茶堿的代謝存在較大的個(gè)體差異，“治療窗”窄，靜脈用藥及大劑量口服可能引起血壓下降、心律失常甚至死亡。因此，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度。

本研究結(jié)果顯示，單用布地奈德/福莫特羅干粉(160 μg/4.5 μg)治療后 4 周，患者臨床基本控制率、ACT評分和肺通氣功能均明顯改善，治療12周改善更顯著，大部分患者達(dá)到臨床控制的目標(biāo)，與文獻(xiàn)［10，11］報(bào)道一致。口服茶堿緩釋片聯(lián)合吸入布地奈德/福莫特羅干粉(80 μg/4.5 μg)治療后 4 周，所有患者臨床基本控制率、ACT評分和肺通氣功能均有明顯改善，治療12周改善更顯著，大部分患者達(dá)到臨床控制的目標(biāo)，與單用布地奈德/福莫特羅干粉療效相似，不良反應(yīng)減輕，但其治療費(fèi)用較低。

綜上所述，小劑量布地奈德/福莫特羅干粉(80 μg/4.5 μg)吸入聯(lián)合茶堿緩釋片口服治療中度哮喘，其療效與單用布地奈德/福莫特羅干粉(160 μg/4.5 μg)吸入相當(dāng)，不良反應(yīng)較輕，具有良好的依從性，且治療費(fèi)用較低，適用于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣。

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