睡眠剝奪：敲響健康警鐘

蔡立英/編譯

●限制睡眠研究揭示了缺乏睡眠會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重慢性疾病的原因。

人們上床睡覺(jué)之后的事情通常是私事，但是在美國(guó)馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的8樓，睡眠是一件受到密切關(guān)注的事情——被試者的臉部和頭皮被插上金杯形的電極以檢測(cè)其大腦活動(dòng)，用腕部脈搏傳感器測(cè)量脈搏，用指套跟蹤血壓，甚至連一次眨眼也會(huì)被記錄下來(lái)，而排泄物則被視為有用之物——被試者的一切都處于試驗(yàn)協(xié)調(diào)員的密切監(jiān)視之下。

二月的一個(gè)星期五上午，哈佛催化劑臨床研究中心的研究者們正忙著為被試者準(zhǔn)備病房。被試者兩人一組，有兩組被試者來(lái)到這里參加為期三周的“睡眠實(shí)驗(yàn)”。經(jīng)過(guò)幾個(gè)晚上的適應(yīng)后，研究者隨機(jī)地要求每一組被試者進(jìn)行每晚完整的8小時(shí)睡眠，或是循環(huán)的幾次短睡眠：三晚的4小時(shí)睡眠，然后是一晚的8小時(shí)睡眠，如此進(jìn)行4個(gè)循環(huán)，隨后是恢復(fù)期的充足睡眠。

“我們想知道如果長(zhǎng)期睡眠不足，人的生理系統(tǒng)會(huì)發(fā)生怎樣的改變?！必愃挂陨信畧?zhí)事醫(yī)療中心的人類(lèi)睡眠和炎癥系統(tǒng)研究部主任珍妮特·穆林頓（Janet Mullington）說(shuō)，她是這項(xiàng)研究的主持者。這項(xiàng)持續(xù)22天的試驗(yàn)是目前為止同類(lèi)研究中為期最長(zhǎng)的試驗(yàn)之一。

歷史上，大多數(shù)的受控睡眠研究持續(xù)時(shí)間都很短，但是睡眠剝奪程度卻是極度的：志愿被試者短則連續(xù)24小時(shí)不睡，長(zhǎng)則連續(xù)5天不睡覺(jué)。這樣極度的睡眠剝奪試驗(yàn)揭示了睡眠不足是如何改變?nèi)祟?lèi)炎癥、代謝和其他生理途徑的多種介質(zhì)的。

然而，研究者擔(dān)心這些整夜剝奪睡眠的試驗(yàn)并不能再現(xiàn)現(xiàn)代生活的一個(gè)主要的睡眠習(xí)慣：人們雖然每晚都睡覺(jué)，卻睡眠不足。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)顯示，30%的美國(guó)工薪族每天的睡眠時(shí)間不足6小時(shí)，遠(yuǎn)低于大多數(shù)專(zhuān)家基于現(xiàn)有研究結(jié)果建議的7-9小時(shí)的睡眠時(shí)間。

為了查明每晚睡眠時(shí)間少于專(zhuān)家推薦睡眠時(shí)間的人會(huì)怎么樣，科學(xué)家開(kāi)始進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)，典型的是持續(xù)一周或兩周的試驗(yàn)，包括循環(huán)重復(fù)的睡眠時(shí)間減少或者叫“部分”睡眠時(shí)間。

早前的流行病學(xué)研究得到的最初數(shù)據(jù)，將睡眠容易不足的人與肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、癌癥直至死亡的高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在了一起。如今睡眠研究者希望受控的睡眠限制研究能夠揭示這種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制。

問(wèn)題重重

第一個(gè)在受控情境中探究持續(xù)部分睡眠不足所帶來(lái)的負(fù)面影響的研究，是由美國(guó)伊利諾伊州芝加哥大學(xué)的伊芙·范考特（Eve Van Cauter）和她的同事于1999年發(fā)表的。在這項(xiàng)研究中，11個(gè)青年連續(xù)6晚被限制只睡4小時(shí)，然后研究者測(cè)量了被試者的血糖水平以及與血糖相對(duì)應(yīng)的胰島素分泌速率，他們發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)糖類(lèi)代謝指標(biāo)在睡眠剝奪后都下降了大約1/3。

最近，范考特的研究小組找到了造成這種代謝損傷的分子“罪犯”。他們提取了被試者的腹部脂肪細(xì)胞，這些被試者連續(xù)4晚每晚只睡4.5小時(shí)，接著是4晚的充足睡眠，然后再次特別觀察參與胰島素信號(hào)傳輸?shù)囊环N關(guān)鍵蛋白AKT是否在脂肪細(xì)胞中處于活性狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)AKT活性在睡眠不足之后比在睡眠充足之后低很多——AKT水平的降低與那些抗胰島素性綜合癥、肥胖癥和Ⅱ型糖尿病患者是類(lèi)似的。限制睡眠與“體重變化大約10千克”是等價(jià)的，范考特說(shuō)。

試驗(yàn)中的睡眠限制同樣也揭示了與新陳代謝無(wú)關(guān)的健康問(wèn)題。穆林頓與美國(guó)費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)佩雷曼醫(yī)學(xué)院的精神病專(zhuān)家大衛(wèi)·丁格斯（David Dinges）2003年進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，連續(xù)超過(guò)14晚只睡4或6小時(shí)會(huì)損壞人的機(jī)敏性和在若干認(rèn)知測(cè)試中的表現(xiàn)。穆林頓和她的貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的同事莫妮卡·哈克（Monika Haack）后來(lái)發(fā)現(xiàn)，限制被試者連續(xù)12晚每晚只睡4小時(shí)也會(huì)影響免疫系統(tǒng)。試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)候，監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，睡眠剝奪者血液中的免疫信號(hào)分子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和 C-反應(yīng)蛋白（CRP）的濃度升高，這兩項(xiàng)指標(biāo)都與諸如冠狀動(dòng)脈疾病之類(lèi)的炎癥有關(guān)。

“即使是這樣適中的睡眠限制都會(huì)造成輕度炎癥，”美國(guó)赫爾希賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病醫(yī)生和睡眠專(zhuān)家亞歷山德羅斯·維貢扎斯（Alexandros Vgontzas）說(shuō)，他進(jìn)行了一項(xiàng)至今尚未發(fā)表的類(lèi)似試驗(yàn)，“無(wú)數(shù)的研究都已表明當(dāng)這些標(biāo)志升高時(shí)，是與動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、糖尿病以及諸如此類(lèi)的疾病相聯(lián)系的。所以，我們推測(cè)如果人們長(zhǎng)期睡眠不足，這種狀況可能會(huì)導(dǎo)致心血管代謝疾病。”

睡眠很差導(dǎo)致的免疫缺陷還會(huì)削弱人們對(duì)疫苗的反應(yīng)。去年，由美國(guó)舊金山加利福尼亞大學(xué)心理學(xué)家阿里克·普拉瑟（Aric Prather）領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)公布的研究結(jié)果是，每晚睡眠不足6小時(shí)的中年人在接種標(biāo)準(zhǔn)的三針乙肝疫苗6個(gè)月后，其中有26.4%的人并不能在臨床上預(yù)防乙型肝炎，相比之下，那些每晚睡眠時(shí)間超過(guò)7小時(shí)的中年人接種標(biāo)準(zhǔn)的三針乙肝疫苗6個(gè)月后，則只有3.4%的人不能在臨床上預(yù)防乙型肝炎?！斑@一研究結(jié)果越發(fā)讓我們達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為應(yīng)該把睡眠也列為重要的健康行為的核心?！逼绽f(shuō)。

然而，睡眠過(guò)多同樣也會(huì)成為問(wèn)題。2009年，桑杰·帕特爾 （Sanjay Patel）和蘇珊·雷德來(lái)（Susan Redline），他們兩人如今都在馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦科醫(yī)院工作，發(fā)現(xiàn)那些聲稱(chēng)自己每晚睡眠時(shí)間超過(guò)8小時(shí)的人，其血液中的IL-6、CRP和腫瘤壞死因子α——另一個(gè)參與全身炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子——的濃度升高。美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院的一位心理神經(jīng)免疫學(xué)家邁克爾·埃爾文（Michael Irwin）正在主持一項(xiàng)研究，其設(shè)想是測(cè)試減少過(guò)量的睡眠是否能降低這些炎癥指標(biāo)。

關(guān)于睡眠模式為何可能不健康的研究最近更為深入，到了研究DNA活性的級(jí)別。今年早些時(shí)候，由英國(guó)基爾德福德薩里大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)研究成果中，26個(gè)健康的被試者連續(xù)一周每晚至少睡8小時(shí)，另外一周則每晚都只睡不到6小時(shí)。每周的睡眠模式之后，被試者都被限制連續(xù)大約40小時(shí)不睡覺(jué)，在此期間，德克-簡(jiǎn)·迪克（Derk-Jan Dijk）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)分別測(cè)量了兩種睡眠模式下被試者血細(xì)胞中的基因表達(dá)水平。

研究者發(fā)現(xiàn)，一周的睡眠不足改變了711個(gè)基因的活性。如他們所預(yù)料的，受影響的基因包括那些關(guān)系到應(yīng)激反應(yīng)、免疫系統(tǒng)和細(xì)胞代謝的基因。但是，限制睡眠同樣還影響了若干參與總體的基因調(diào)節(jié)和染色質(zhì)重塑的基因，暗示了長(zhǎng)期的睡眠不足會(huì)導(dǎo)致超出研究者原先所知的許多負(fù)面變化。而且，對(duì)比鮮明的是，一周充足睡眠之后接下來(lái)的那個(gè)徹夜不眠的晚上，受影響的基因數(shù)量是122，而一周睡眠不足之后接下來(lái)的那個(gè)徹夜不眠的晚上，受影響的基因數(shù)量則躍升到856。

這樣的“轉(zhuǎn)錄組”研究——例如，探究睡眠減少帶來(lái)的基因活性的所有改變——會(huì)比僅僅考慮生理學(xué)的一個(gè)方面帶來(lái)更廣闊的視野，瑞士洛桑大學(xué)的神經(jīng)遺傳學(xué)家梅迪·塔夫提 （Mehdi Tafti）指出?！斑@為關(guān)于睡眠剝奪造成的生理變化的研究提供了一個(gè)更全球化的視野?！彼f(shuō)。

研究者在不同個(gè)體對(duì)睡眠部分剝奪的不同生理反應(yīng)上也看到了遺傳差異。例如，丁格斯和賓夕法尼亞大學(xué)的南妮·戈?duì)枺∟amni Goel）從一群被迫連續(xù)5晚只能睡4小時(shí)的健康被試者的身上，發(fā)現(xiàn)了編碼一個(gè)參與先天性免疫反應(yīng)的細(xì)胞表面標(biāo)記的某一基因變量與睡眠和疲勞水平——但不是認(rèn)知缺陷——之間的聯(lián)系?！按_有這個(gè)等位基因的被試者更容易受到睡眠不足的影響?！备?duì)栒f(shuō)，他指出在20%-30%的人口中都發(fā)現(xiàn)了這種等位基因。

好好睡覺(jué)

研究者的注意力如今正轉(zhuǎn)到探討醫(yī)生該如何利用從控制睡眠研究中獲得的研究成果來(lái)改善患者的健康。去年哈克和穆林頓發(fā)表了她們的一項(xiàng)實(shí)證研究結(jié)果，在這項(xiàng)研究中，被試者是有高血壓早期征兆的人，其中13個(gè)被試者習(xí)慣于每晚睡眠不足7小時(shí)，讓他們連續(xù)6周每晚多睡1小時(shí)，而另外9個(gè)人則保持他們平常的睡眠習(xí)慣。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，那些睡眠時(shí)間增加的人，其血壓測(cè)量值從142/82降到了128/74。相比之下，那些睡眠習(xí)慣沒(méi)有改變的人，其血壓測(cè)量值則沒(méi)有明顯的降低。

那些因?yàn)樗卟蛔愣赡芙】凳軗p的人，也許可以接受藥物治療，盡管要確定哪些藥物能幫助哪些人是一個(gè)挑戰(zhàn)?！叭绻覀兡軌蚴褂靡环N生物標(biāo)記或是功能測(cè)定法來(lái)找出那些睡眠不足并有健康惡化危險(xiǎn)的人，那就能真的幫助我們反饋給人們，從而有可能鎖定治療途徑，”雷德來(lái)說(shuō)，“也許他們更能從消炎劑或脂質(zhì)控制藥物中獲益?！?/p>

這類(lèi)藥物能幫助人們減輕失眠或睡眠質(zhì)量很差的后果，但它們不可能是完美的解決途徑，研究者提醒說(shuō)?！耙?yàn)橹委熗緩降亩鄻有?，我無(wú)法想象單一的一種藥物治療方法能預(yù)防失眠不足的那些惡果，”范考特說(shuō)，“不存在特效藥。”

最終，這項(xiàng)研究指向了一個(gè)明顯的結(jié)論：我們當(dāng)下需要好好睡覺(jué)，以防將來(lái)出現(xiàn)健康問(wèn)題。“這幾乎好像是一種常識(shí)，”美國(guó)明尼蘇達(dá)州羅切斯特的梅奧診所的心臟病專(zhuān)家維蘭德·索莫斯（Virend Somers）說(shuō)，他研究睡眠不足的影響，“但是有時(shí)，當(dāng)你給人們看那些硬性的科學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，給他們看數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果，好好睡覺(jué)這一常識(shí)就會(huì)變得更加有力?！?/p>