郭萬峰 高紅軍 劉曉晴

目前,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI)在晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療中取得了較好的療效.但是,EGFR-TKI如何應(yīng)用取得最佳治療效果仍是亟待解決的問題.臨床上針對(duì)EGFR-TKI明顯獲益的患者反復(fù)應(yīng)用EGFR-TKI藥物,可能取得較好的療效.

1 臨床資料

患者女性,58歲,無吸煙史.2007年6月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰,無喘憋及呼吸困難.7月2日于北京某醫(yī)院行右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺,病理發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,考慮腺癌細(xì)胞.明確診斷為右肺腺癌IIIb期.一線口服吉非替尼250 mg,每日1次,最佳療效為部分緩解(partial remission, PR),無疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival,PFS)為15個(gè)月.2008年10月24日二線行培美曲噻+順鉑化療6周期,最佳療效為穩(wěn)定(stable disease, SD),PFS為6個(gè)月.病情進(jìn)展后2009年4月入軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)一步治療.胸部CT提示右肺癌,右側(cè)胸腔積液(圖1A);行胸水EGFR基因突變檢測(cè),提示外顯子19序列缺失;外顯子21未見點(diǎn)突變(圖2A).K-ras 12、13號(hào)密碼子均未見突變.三線再次口服吉非替尼250 mg ,每日1次,最佳療效為SD,PFS為6個(gè)月.2009年10月9日胸部CT提示病情進(jìn)展,于10月16日始行紫杉醇和順鉑四線化療6周期,最佳療效為PR,PFS為7個(gè)月.2010年5月入院復(fù)查提示病情進(jìn)展,5月15日開始五線口服鹽酸厄洛替尼150 mg,每日1次.2010年6月入院復(fù)查胸部CT提示病情進(jìn)展,右側(cè)胸腔積液,行胸腔積液穿刺引流術(shù),共引流1,700 mL淡黃色積液.再次行胸水EGFR基因突變檢測(cè),外顯子19和21未見突變,外顯子20未見T790M突變(圖2B).遂停止口服厄洛替尼靶向治療.2010年7月5日開始吉西他濱和卡鉑方案六線化療6周期,最佳療效為SD,PFS為6個(gè)月.2011年1月04日和1月25日行七線單藥培美曲噻方案化療2周期,療效評(píng)價(jià)為病情進(jìn)展(progression disease, PD).患者腫瘤進(jìn)展符合BIBW2992藥物臨床研究.4月21日進(jìn)行隨機(jī)分組,開始口服研究藥物.6周療效評(píng)價(jià)為PR,12周療效評(píng)價(jià)為PD.患者于7月22日和8月18日九線行多西他賽方案單藥化療2周期.2011年9月復(fù)查胸部CT,患者病情進(jìn)展.頭顱MRI示小腦蚓部轉(zhuǎn)移伴少量出血.9月20日行小腦蚓部轉(zhuǎn)移灶伽瑪?shù)吨委?患者10月11日十線再次口服吉非替尼375 mg (1次/d)治療,PFS為4月余,最佳療效評(píng)價(jià)為SD.患者2012年2月20日再次返院,病情進(jìn)展(圖1B).患者于2012年4月死亡.

2 討論

圖 1 患者治療過程中的CT結(jié)果.A:2009年4月患者入我院時(shí)的胸部CT示右肺癌和胸腔積液;B:2012年2月患者胸部CT示右肺癌伴廣泛轉(zhuǎn)移.Fig 1 CT scan of the chest during the therapy. A: CT scan of the chest showing a soft tissue mass and pleural effussion at right lung; B: CT scan of the chest showing right lung caner and extensive metastasis.

圖 2 患者EGFR基因測(cè)序結(jié)果.A:EGFR基因外顯子19序列缺失;外顯子21未見點(diǎn)突變;B:EGFR外顯子20未見T790M突變.Fig 2 EGFR gene sequencing of the patient. A: Sequence deletion is detected in the EGFR exon 19 and no gene mutation is detected in the EGFR exon 21; B: No gene mutation is detected in the EGFR exon 20. EGFR: epidermal growth factor receptor.

EGFR-TKI已經(jīng)成為晚期NSCLC不可或缺的治療方法,取得了非常好的療效[1].NCCN指南推薦其用于晚期NSCLC的二線、三線治療以及EGFR基因敏感型突變患者的一線治療[2,3].EGFR-TKI治療失敗后的后續(xù)治療選擇是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn).關(guān)于EGFR-TKI治療失敗后重復(fù)使用EGFR-TKI患者再次獲益的研究多為回顧性、小樣本研究[4-7].Kaira等[4]對(duì)11組研究共106例吉非替尼失敗后厄洛替尼治療的患者進(jìn)行了匯總分析,二次EGFR-TKI治療的PR、SD、疾病控制率(disease control rate, DCR)分別為9.9%、18.9%和28.8%.國內(nèi)文獻(xiàn)[5]報(bào)道首次TKI治療的71例晚期NSCLC患者失敗后再次使用EGFR-TKI,PR、SD、DCR分別為7%、36.6%和56.3%.然而,對(duì)于EGFRTKI該數(shù)據(jù)顯示接受EGFR-TKI重復(fù)治療至少有30%-50%的患者臨床受益.單因素分析顯示首次EGFR-TKI緩解期≥6個(gè)月、兩次EGFR-TKI間隔期≥3個(gè)月的患者從再次應(yīng)用EGFR-TKI中獲益的機(jī)率更大.而Murakami等[6]對(duì)于90例使用厄洛替尼的患者進(jìn)行分析,研究認(rèn)為22例應(yīng)用過吉非替尼的患者比沒有應(yīng)用過吉非替尼的患者的中位生存時(shí)間縮短(283天 vs 177天),但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.329).單變量分析顯示應(yīng)用吉非替尼疾病進(jìn)展時(shí)間1年以上是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo).Hata等[7]研究了2008年1月-2009年5月的125例吉非替尼治療失敗后應(yīng)用厄洛替尼的患者,分析認(rèn)為PS狀態(tài)、EGFR突變陽性和從既往吉非替尼獲益的狀況是疾病控制的預(yù)測(cè)因素.該患者一般狀況較好,EGFR基因外顯子19序列缺失,一線應(yīng)用吉非替尼,PFS達(dá)15個(gè)月,預(yù)示了該患者可能有較好的預(yù)后.因此,在4年10個(gè)月的病程中先后5次使用EGFR-TKI類藥物治療,累計(jì)獲益時(shí)間為30個(gè)月.

BIBW2992(afatinib,阿法替尼)是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑,同時(shí)抑制EGFR和HER-2兩種受體,是首個(gè)用于EGFR抑制劑治療失敗后肺癌患者的藥物.IIb/III期試驗(yàn)結(jié)果顯示,585例晚期NSCLC患者服用afatinib后無進(jìn)展生存期比安慰劑組延長(3.3個(gè)月 vs 1.1個(gè)月,P<0.000,1),而且提高客觀緩解率及DCR[8].該患者經(jīng)過反復(fù)EGFR-TKI治療和化療后,八線口服研究藥物BIBW2992,6周療效評(píng)價(jià)為PR,12周為PD,PFS為3個(gè)月.

吉非替尼的臨床使用劑量是250 mg/d,低于其最大耐受劑量(1,000 mg/d).研究[9]表明,常規(guī)用量下腦脊液內(nèi)吉非替尼濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血液內(nèi)濃度,但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者血腦屏障破壞,腦脊液內(nèi)藥物濃度提高,臨床可通過加大用量提高療效.因此,對(duì)于吉非替尼耐藥患者加大吉非替尼用量,有望再次使患者從中獲益.此患者既往從吉非替尼治療中獲益時(shí)間達(dá)21個(gè)月,同時(shí)為了兼顧腦轉(zhuǎn)移,提高腦脊液內(nèi)藥物濃度,十線給予吉非替尼加量治療(375 mg 1次/d),患者再次從中獲益4月余.

因此,對(duì)于EGFR-TKI靶向治療明顯獲益的NSCLC患者,臨床可以考慮多次應(yīng)用EGFR-TKI靶向治療,使生存獲益.當(dāng)然,這只是1例個(gè)案,需要更多的經(jīng)驗(yàn)和臨床實(shí)踐.