馬滿姣 王孟昭 徐燕 胡克 劉慧慧 李龍蕓 鐘巍 張力 趙靜 王華竹

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%[1]。由于具有倍增時(shí)間短、易早期轉(zhuǎn)移、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)而與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在分期和治療方法上不同，預(yù)后遠(yuǎn)不如NSCLC。初診時(shí)約60%-70%的SCLC病人屬于廣泛期， 30%-40%屬于局限期。廣泛期SCLC中位生存時(shí)間約13個(gè)月，5年生存率為6.5%[2,3]。SCLC對(duì)放化療敏感，其中化療是廣泛期SCLC治療的基石，放療起到輔助治療的作用，由于SCLC細(xì)胞原發(fā)或繼發(fā)耐藥，大多數(shù)患者在1年-2年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]。一旦疾病復(fù)發(fā)，廣泛期SCLC的中位生存時(shí)間大約為4個(gè)月。根據(jù)患者對(duì)化療敏感性的不同可分為敏感復(fù)發(fā)、耐藥復(fù)發(fā)和難治性復(fù)發(fā)。根據(jù)復(fù)發(fā)的時(shí)間可以預(yù)測(cè)二線化療的療效和指導(dǎo)選擇化療方案。二線治療的有效率和緩解期均不如一線化療，耐藥復(fù)發(fā)者的有效率約10%，敏感復(fù)發(fā)者的有效率約為25%。但是二線化療可以延長(zhǎng)總生存時(shí)間（overall survival, OS）和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）、減少腫瘤負(fù)荷[5,6]，故出現(xiàn)疾病進(jìn)展者，若體能狀態(tài)好，應(yīng)進(jìn)行二線化療。對(duì)復(fù)發(fā)的廣泛期SCLC可能有效的藥物包括拓?fù)涮婵怠比岜刃?、伊立替康、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、口服依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春瑞濱等。其中TPT的研究最充分，目前TPT是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療復(fù)發(fā)SCLC的藥物。另一個(gè)被批準(zhǔn)用于二線治療的藥物是氨柔比星（于日本）。目前，廣泛期SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為鉑類聯(lián)合依托泊苷方案，二線化療方案尚無(wú)定論。本研究分析影響二線化療預(yù)后的因素以及比較不同二線化療方案的近期療效、不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期生存情況的差異，旨在為臨床治療廣泛期SCLC和判斷預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2001年1月-2011年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的SCLC患者的臨床資料。所有患者需符合以下條件：①年齡大于18周歲；②經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診為SCLC；③經(jīng)胸腹部增強(qiáng)CT、全身骨掃描、頭顱增強(qiáng)MRI檢查，根據(jù)美國(guó)退伍軍人肺癌研究組（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）制定的分期方法判定為廣泛期SCLC；④疾病進(jìn)展后接受二線化療；⑤病歷資料完整。

1.2 研究方法 收集患者完整的臨床資料，包括：患者的年齡、性別、吸煙情況和ECOG評(píng)分；病理獲取時(shí)間、分期、轉(zhuǎn)移部位；化療方案、最佳療效、疾病進(jìn)展時(shí)間；末次隨訪時(shí)間及死亡時(shí)間。采用電話形式隨訪，隨訪時(shí)間至患者死亡時(shí)間或2013年4月15日為止，存活時(shí)間以月為單位。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）評(píng)估療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）、進(jìn)展（progressive disease, PD）。有效率（response rate, RR）=（CR+PR）/全部病例數(shù)*100%?；煾狈磻?yīng)根據(jù)WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。敏感復(fù)發(fā)是指初始治療有效且初始治療結(jié)束到疾病進(jìn)展的時(shí)間＞90天；耐藥復(fù)發(fā)是指初始治療結(jié)束到疾病進(jìn)展的時(shí)間≤90天。OS是指從二線化療開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪時(shí)間（月）。 PFS指從二線化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間（月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料和各組組成差異。采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者的OS和PFS，并繪制生存曲線。采用單因素以及Cox回歸多因素分析各種因素對(duì)生存期的影響。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 查閱于2001年1月-2011年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的SCLC患者的臨床資料802例，根據(jù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)，符合條件的廣泛期SCLC患者共394例，369例接受化療，181例在疾病進(jìn)展后接受了二線化療（49.1%）。全組患者年齡20歲-93歲，中位年齡為60歲。病理組織學(xué)上，經(jīng)典SCLC 178例，混合癌3例?；颊咭话闱闆r見(jiàn)表1。

2.2 治療情況 181例患者的二線化療方案可以分為6組，包括：A組（CE/EP方案）27例（14.9%），B組（包含TPT的方案）33例（18.2%），C組（包含CPT-11的方案）44例（24.3%），D組（包含TAX/DXL的方案）20例（11.1%），E組（包含IFO的方案）28例（15.5%），F(xiàn)組（其他方案組）29例（16.0%），其中TAX+IFO方案8例歸入了D組。其他方案組方案包括COME/CODE方案7例、口服VP-16方案6例、力比泰方案4例、VM26+BCNU/CBP方案4例、長(zhǎng)春瑞濱（NVB）+DDP/CBP方案3例、CAV（CTX+ADM+VCR）方案2例、氨柔比星+DDP方案1例、VP-16+VCR方案1例、索坦1例。一線化療療效為PR和CR者122例（67.4%）、SD者41例（22.7%）、PD者12例（6.6%）和療效不明者6例（3.3%）。耐藥復(fù)發(fā)者（113例）、敏感復(fù)發(fā)者（43例）、6個(gè)月以上復(fù)發(fā)者（25例）的有效率分別為8.0%、16.3%、20.0%，三者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.36, P=0.101）。6組患者在性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移和惡性胸腔積液的組成上僅性別有明顯差異（χ2=15.40, P=0.009），具有可比性。

2.3 二線化療的OS及其影響因素分析 二線化療的中位OS為7.0個(gè)月，95%CI為5.40月-8.66月。單因素分析的結(jié)果（表2）表明二線化療的OS與性別、吸煙情況、二線化療ECOG評(píng)分、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)；而多因素分析的結(jié)果（表3）表明吸煙情況、ECOG評(píng)分、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移是影響二線化療OS的獨(dú)立影響因素。單因素分析和多因素分析結(jié)果均提示二線化療OS與化療方案的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 二線化療PFS及其影響因素分析 二線化療的中位PFS為3.0個(gè)月，95%可信區(qū)間為2.53月-3.41月。單因素分析的結(jié)果（表4）表明廣泛期SCLC患者二線化療的PFS與吸煙、ECOG評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移、一線化療療效相關(guān)，但多因素分析的結(jié)果（表5）顯示吸煙、ECOG評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移是二線化療PFS的獨(dú)立影響因素。

2.5 6組近期療效分析 53例（29.3%）因只行1個(gè)-2個(gè)療程化療未進(jìn)行療效評(píng)估。進(jìn)行療效評(píng)估者中，PR為11.6%（21/181），SD為21.5%（39/181），PD為37.6%（68/181）。6組的有效率分別為25.9%（7/27），2.3%（1/44），21.2%（7/33），10.0%（2/20），7.1%（2/28），6.9%（2/29），有明顯差異（χ2=12.41,P=0.017）。進(jìn)一步行兩兩比較，A組和B組比較差異最為明顯（P=0.004），而α’=0.05/（+1）（其中k=6）=0.05/16=0.003125，故各組有效率無(wú)明顯差異。

2.6 6組不良反應(yīng)分析 113例（占62.4%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、腹瀉）。骨髓抑制的發(fā)生率為49.2%（89/181），其中3度-4度骨髓抑制的發(fā)生率為29.3%（53/181），胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為29.3%（53/181）。6個(gè)化療組骨髓抑制的發(fā)生率分別為59.3%、54.5%、69.7%、40.0%、32.1%和31.0%，有明顯差異（χ2=14.91,P=0.011），胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為18.5%、31.8%、66.7%、10.0%、17.9%和17.2%，有明顯差異（χ2=31.31,P=0.001）。進(jìn)一步行兩兩比較，α’=0.05/（Ck2+1）=0.003125。結(jié)果顯示C組和F組在骨髓抑制的發(fā)生率有明顯差異（χ2=9.24, P=0.000,2），其他各組比較無(wú)明顯差異；C組與A組、B組、D組、E組和F組在胃腸道反應(yīng)上均存在顯著性差異（P=0.000,2, 0.000,2, ＜0.000,1, 0.000,1,0.000,1），其他各組比較無(wú)顯著性差異。

3 討論

本研究中二線化療的中位OS為7.0個(gè)月，中位PFS為3.0個(gè)月。據(jù)回顧性研究報(bào)道，廣泛期SCLC二線化療的中位OS為6個(gè)-7個(gè)月，中位PFS約為2個(gè)-3個(gè)月[7]，與本研究的結(jié)果一致。單因素和多因素分析的結(jié)果表明二線化療的OS和PFS的均與吸煙情況、ECOG評(píng)分和骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究中ECOG評(píng)分為0分-1分者的OS和PFS分別為8.2個(gè)月和3.1個(gè)月，而2分-4分者分別為2.7個(gè)月和1.5個(gè)月，ECOG評(píng)分2分-4分的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較ECOG評(píng)分為0分-1分者提高了2倍，兩者相比有顯著性差異（P＜0.001），故ECOG評(píng)分是影響二線化療生存情況最重要的因素。Korkmaz等[8]進(jìn)行的回顧性分析同樣得出ECOG評(píng)分是影響SCLC二線化療重要的影響因素。分析結(jié)果還表明吸煙情況是影響二線化療OS的獨(dú)立影響因素。據(jù)文獻(xiàn)[9]報(bào)道不戒煙確實(shí)可以導(dǎo)致化療藥物耐藥，疾病復(fù)發(fā)。目前尚無(wú)文獻(xiàn)表明骨轉(zhuǎn)移是影響二線化療生存的重要因素，但有文獻(xiàn)報(bào)道骨轉(zhuǎn)移是SCLC預(yù)后不良的因素之一，可能的原因是骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛和骨折使患者的日常生活活動(dòng)能力（activity of daily living,ADL）下降，患者未能堅(jiān)持規(guī)律化療所導(dǎo)致的[10]。

表 1 廣泛期小細(xì)胞肺癌二線化療患者的一般情況Tab 1 Clinical characteristics of patients in extensive-stage small cell lung cancer patients who received second-line chemotherapy

表 2 廣泛期小細(xì)胞肺癌二線化療總生存期的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of overall survival (OS) in extensive-stage SCLC patients who received second-line chemotherapy

表 3 廣泛期小細(xì)胞肺癌二線化療OS的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of OS in extensive-stage SCLC patients who received second-line chemotherapy

表 4 廣泛期小細(xì)胞肺癌二線化療無(wú)進(jìn)展生存期的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of progression-free survival (PFS) in extensive-stage SCLC patients who received second-line chemotherapy

表 5 廣泛期小細(xì)胞肺癌二線化療無(wú)進(jìn)展生存期的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of progression-free survival in extensive-stage SCLC patients who received second-line chemotherapy

二線化療耐藥復(fù)發(fā)者、敏感復(fù)發(fā)者、6個(gè)月以上復(fù)發(fā)者的有效率分別為8.0%、16.3%、20.0%，三者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.36, P=0.101）。OS的單因素分析結(jié)果表明耐藥復(fù)發(fā)和敏感復(fù)發(fā)患者的OS分別為6.8和7.0個(gè)月，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15），≥6個(gè)月復(fù)發(fā)患者的OS為14.1個(gè)月，與耐藥復(fù)發(fā)相比兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。PFS的單因素分析結(jié)果表明耐藥復(fù)發(fā)、敏感復(fù)發(fā)和≥6個(gè)月復(fù)發(fā)患者的PFS為2.8個(gè)月、2.8個(gè)月、4.1個(gè)月，兩兩比較三者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.38, P=0.11,P=0.40）。綜合上述結(jié)果，敏感復(fù)發(fā)和耐藥復(fù)發(fā)的有效率、OS和PFS無(wú)明顯差異，≥6個(gè)月復(fù)發(fā)患者的OS和PFS高于前兩者，故推測(cè)之前研究所報(bào)道敏感復(fù)發(fā)患者的生存時(shí)間長(zhǎng)是因?yàn)榧{入了復(fù)發(fā)時(shí)間≥6個(gè)月的患者，而復(fù)發(fā)時(shí)間大于3個(gè)月小于6個(gè)月和小于3個(gè)月復(fù)發(fā)患者的生存情況無(wú)異。因此，這種分類方法存在一定的弊端，更好的分類方法有待進(jìn)一步研究。

本研究對(duì)二線化療中6個(gè)化療方案組進(jìn)行比較，結(jié)果說(shuō)明6組有效率有明顯差異，但進(jìn)一步兩兩比較，各組有效率無(wú)明顯差異；副反應(yīng)方面，含有伊立替康組的胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于其它組；6組的OS和PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TPT作為二線化療的研究最充分，目前TPT是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療復(fù)發(fā)SCLC的藥物，是廣泛期SCLC二線治療最有效的單藥之一。1990s的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)比較了拓?fù)涮婵祮嗡幒虲AV方案的療效，兩者的客觀應(yīng)答率（24.3% vs 18.3%）和中位生存時(shí)間（25周 vs 24.7周）相似[11]。但本研究TPT的有效率僅2.3%，中位OS為7.9個(gè)月，中位PFS為3.6個(gè)月，并沒(méi)有顯示出優(yōu)越性，甚至有效率為6組最低。分析可能存在的原因如下：①患者對(duì)拓?fù)涮婵档哪褪苄暂^差：拓?fù)涮婵抵委熜〖?xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)劑量為1.4 mg·m-2·d-1，但在實(shí)際治療中患者常出現(xiàn)3度-4度血紅蛋白和血小板減低，故常需減量治療，故可能影響TPT的療效。②國(guó)人與歐美人藥物遺傳背景不同，對(duì)藥物的敏感性不同；44例TPT組患者有25例僅化療1個(gè)-2個(gè)療程，無(wú)法評(píng)估療效。③療效評(píng)估存在偏差。

雖然近30年對(duì)SCLC的了解不斷加深、有新的化療藥物出現(xiàn)，但廣泛期SCLC患者生存情況的改善程度有限，SCLC一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍是EP方案，目前尚無(wú)療效確切的二線化療最優(yōu)方案，我們對(duì)于疾病的理解并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成可以改善預(yù)后的方案和新藥。所以，還應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)SCLC的基礎(chǔ)研究和臨床研究，探索治療SCLC的新策略、新藥物，以控制SCLC的發(fā)生、發(fā)展，改善這種疾病的預(yù)后。希望在不久的將來(lái)SCLC可以進(jìn)入預(yù)后和生活質(zhì)量明顯改善的惡性腫瘤的名單中。