劉 薇 張翠翠 李 凱

化療誘導的白細胞減少癥可預測小細胞肺癌生存*

劉 薇 張翠翠 李 凱

目的：化療是小細胞肺癌的標準治療方式，而白細胞減少癥是其常見的不良反應。本文研究旨在評估化療誘導的白細胞減少癥是否可作為預測小細胞肺癌患者療效及生存的指標。方法：回顧性分析了445例接受4～10個周期標準化療的小細胞肺癌患者的病例資料，按照WHO標準將白細胞減少癥分為無白細胞減少癥（0級）、輕度（1～2級）及重度白細胞減少癥（3～4級）。主要研究終點為總生存時間。結果：化療誘導的白細胞減少癥與總生存時間之間明顯相關，輕度白細胞減少的患者有較長的總生存期。輕度白細胞減少癥的死亡危險比為0.687（95%CI：0.506～0.943），而重度白細胞減少癥的死亡危險比為0.901（95%CI：0.669～1.214）。無白細胞減少的患者的中位生存時間為13個月、輕度與重度白細胞減少癥的中位生存時間分別為17個月和14個月。結論：小細胞肺癌患者化療過程中誘發(fā)的白細胞減少程度與患者生存有關，輕度白細胞減少的患者有較長的總生存時間。

小細胞肺癌 化療 白細胞減少癥 總生存時間

目前，支氣管肺癌仍然是全球因癌癥死亡的首要原因之一。小細胞肺癌（small-cell lung cancer）約占支氣管肺癌的15%～20%。在小細胞肺癌患者的化療不良反應中，白細胞減少癥等骨髓抑制較為常見。有報道認為，癌癥患者在化療期間出現(xiàn)骨髓抑制會有更好的生存［1-3］，提示細胞毒藥物引起的血液學毒性可能是藥物活性和治療效果的預測指標。本文回顧了445例小細胞肺癌患者的病例資料，以評估化療引起的白細胞減少癥是否與預后相關。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本組的研究對象為2005年1月至2010年12月在天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受了4～10個周期EP（足葉乙甙+順鉑）方案的化療小細胞肺癌患者。具體納入標準為：組織學或細胞學證實的小細胞肺癌患者，年齡18～80歲；PS評分為0，1，2；骨髓造血功能正常（白細胞＞4 000/μL，中性粒細胞＞2 000/μL，血小板＞ 100×109/L，血紅蛋白＞9.0g/dL）；治療期間，除脫發(fā)及骨髓毒性外，其他器官毒性未超過2度；無嚴重的心腦血管疾??；既往無其他惡性腫瘤病史。

所有患者接受標準EP化療方案（足葉乙甙100 mg/m2、順鉑75 mg/m2，每21天為1個周期）。身體狀態(tài)良好的局限期小細胞肺癌患者接受胸部放療?；熃Y束4周后評價為完全緩解的局限期小細胞肺癌患者接受全腦預防性照射?；熯^程中無劑量的減少。

1.2 白細胞減少的評估及支持

每個化療周期治療前及治療后行血常規(guī)檢查，并記錄白細胞數(shù)量最低值。白細胞減少癥和其他器官的毒性按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準（3.2版）進行分級，無白細胞減少（0級）、輕度（1～2級）和重度（3～4級）白細胞減少癥。4級白細胞減少時，以粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療至白細胞計數(shù)＞4.0×109/L。

1.3 統(tǒng)計學方法

為避免選擇偏倚，所有入選的患者在末次治療后生存均超過了180天。主要研究終點為總生存（over survival，OS）。生存時間從初始治療日期至死亡日期或末次隨訪日期。本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計檢驗由SPSS 19.0軟件包完成，用Log-rank檢驗的Kaplan-Meier曲線進行評估單變量對總生存時間的影響。用卡方檢驗來評估分類變量間的白細胞減少癥程度之間的關系。用向后排除的似然比檢驗的方法來建立Cox生存模型，Cox多變量回歸分析估計死亡的危險比和95%的可信區(qū)間。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

共445例小細胞肺癌患者符合納入標準，中位年齡為59歲（18～80）；男性340例（76%），女性105例（24%）；19例（4%）患者PS評分為2；233（52%）例患者診斷為局限期，212例（48%）患者診斷為廣泛期；77例（17%）患者病理診斷為混合型小細胞肺癌。患者臨床特征與白細胞減少程度的分布關系見表1。

445例患者化療周期數(shù)分布（圖1），中位化療周期為6個周期。220例患者接受了胸部放療，中位放射劑量為46 Gy。大部分患者接受15次共40 Gy放療（35%）或25次共50 Gy放療（43%）；45例患者接受了全腦預防性照射（10次共30 Gy）；182例（41%）患者發(fā)生了輕度白細胞減少（1～2級），191例（43%）患者發(fā)生重度白細胞減少（3～4級），其余的72例（16%）患者未發(fā)生白細胞減少。

圖1 445例患者接受化療周期數(shù)的分布Figure 1 Number of chemotherapeutic cycles recorded in 445 patients

2.2 預后與白細胞減少的關系

截至末次隨訪日期，445例患者中共有378例死亡，369例（97%）為腫瘤相關性死亡，9例患者死于其他原因。中位生存期15個月。Kaplan-Meier單因素分析顯示，白細胞減少程度與患者總生存（OS）有明顯的相關性（P=0.009，圖2）。無白細胞減少、輕度及重度白細胞減少癥患者的中位總生存時間分別為13（11～15）個月、17（14～18）個月、14（13～16）個月。此外，除白細胞減少癥，其他的預后因素還有吸煙史（P=0.022）、PS評分（P＜0.001）、腫瘤分期（P＜0.001），胸部放療（P＜0.001）和全腦預防性照射（P＜0.001）。

多變量Cox回歸分析的結果（表2）：白細胞減少（P=0.002）、性別（P=0.022）、PS評分（P＜0.001）、腫瘤分期（P＜0.001）、胸部放療（P＜0.046）及全腦預防性照射（P=0.020）為小細胞肺癌患者獨立預后因素。重度白細胞減少癥的患者相對于輕度白細胞減少癥的患者危險比為1.414（95%CI：1.147～1.744；P=0.001），輕度白細胞減少癥患者相對于無白細胞減少的患者危險比為0.687（95%CI：0.506～0.943；P=0.017），重度白細胞減少癥患者相對于無白細胞減少患者危險比為0.901（95%CI：0.669～1.214；P=0.494），后兩個危險比之間有明顯統(tǒng)計學差異（P=0.013）。

445例患者中有67例（15%）患者因不能耐受化療不良反應中斷治療，其中9例患者未發(fā)生白細胞減少、16例患者合并輕度白細胞減少癥，42例患者合并重度白細胞減少癥。中斷治療的患者與連續(xù)治療的患者的重度白細胞減少比例分布差異明顯（P=0.001）。排除了67例患者后，Cox回歸分析結果顯示，接受連續(xù)治療的378例患者中，合并輕度白細胞減少的患者的總生存時間最長（P=0.008），與未排除中斷治療患者前的結果一致。

此外，考慮到化療周期與白細胞減少可能會有協(xié)同作用，在Cox回歸分析中，本文把這兩個變量轉換成一個混合變量列入方程進行檢驗，該混合變量被Cox回歸分析方程排除，顯示這兩個變量之間無協(xié)同作用。

表2 化療誘導的白細胞減少的多變量Cox模型分析Table 2 Multivariate Cox model analysis to determine the correlation between the survival period and chemotherapy-induced leucopenia

圖2 白細胞減少程度的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves based on the different grades of leucopenia

2.3 白細胞減少與臨床特征的關系

根據(jù)卡方檢驗，女性（P=0.042）、PS評分差（P=0.004）、腫瘤廣泛期（P=0.022）和多化療周期治療（P=0.001）的患者更容易在化療過程中合并白細胞減少癥（表1）。

本研究亦將化療導致的其他血液學不良反應也進行統(tǒng)計分析，包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少等，但結果并未顯示有統(tǒng)計學意義的差異。

3 討論

本研究顯示，化療誘導的白細胞減少癥是小細胞肺癌患者獨立的預后因素，輕度白細胞減少癥患者（1～2級）有更長的總生存、重度白細胞減少（3～4級）則提示有更高的死亡風險。在191例發(fā)生重度白細胞減少的患者中，有143例（75%）患者出現(xiàn)了重度中性粒細胞減少（3～4級）、62例（32%）患者直接或間接死于嚴重感染；在未發(fā)生白細胞減少和發(fā)生輕度白細胞減少癥的患者中只有23例（9%）患者死于感染。重度白細胞減少癥明顯增加了嚴重感染的風險、降低了患者的總生存。此外，有觀點認為由于骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞有潛在分化成血管內(nèi)皮細胞的作用，G-CSF可能會刺激血管生成和促進腫瘤生長［4］，而患者發(fā)生4級白細胞減少時應用了G-CSF，這也可能是重度的白細胞減少組的死亡風險增加的原因之一。

細胞毒藥物的造成的血液學毒性具有劑量依賴性，只有最適合患者的藥物劑量可給予患者最好的生存，而骨髓抑制導致化療減量和治療中斷是腫瘤患者生存期縮短的常見原因［5］。Di maio等［6］發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌患者中，中性粒細胞減少可以作為衡量化療劑量是否合適的指標，未發(fā)生中性粒細胞減少暗示化療劑量不足，重度中性粒細胞減少則提示劑量過量。值得注意的是，劑量不足或過量的原因可能系因大部分腫瘤科醫(yī)生根據(jù)患者的體表面積計算化療劑量。已有報道指出此種藥物劑量的算法不一定準確，因患者的新陳代謝情況各異，體表面積并非是決定細胞毒性藥物代謝的唯一指標［7］。如長春瑞濱的藥代動力學不僅跟體表面積有關，也與體重、血清肌酐水平、血小板數(shù)目及性別有關［8］。一項對小細胞肺癌回顧性研究顯示女性患者較男性患者有更高的化療毒性反應發(fā)生率，但女性患者的預后普遍較男性好［9］；女性患者化療毒性反應發(fā)生率較高的一個可能的原因是由于其脂肪含量高、有較高的基線體重指數(shù)（BMI），這可能會影響化療藥物的分布從而增加藥物毒性［10］；報道發(fā)現(xiàn)多柔比星和環(huán)磷酰胺在肥胖患者體內(nèi)清除率降低，且延長了藥物消除半衰期［11］，從而導致了化療毒副反應發(fā)生率的增加。

本研究結果，除女性外，卡方檢驗顯示，PS評分差、腫瘤廣泛期及經(jīng)歷多周期化療的患者更容易合并重度白細胞減少癥，故化療藥物的劑量衡量應參考患者體質(zhì)情況、既往化療藥物累積量及所用藥物代謝特點這幾個方面?？紤]到藥代動力學復雜性，僅參照體表面積難以為每一個患者計算出最適劑量，故應根據(jù)藥物毒性作用程度隨時調(diào)整劑量。文獻也報道了化療誘導的骨髓抑制可作為衡量藥物有效性的指標［12］。根據(jù)本研究結果，小細胞肺癌患者化療最佳劑量應該是在治療過程中可導致輕度（1～2級）白細胞減少癥的劑量。

總之，本文研究顯示，化療誘導的白細胞減少癥與小細胞肺癌患者的總生存時間明顯相關、而輕度白細胞減少癥預示患者有更好的預后?；熞鸬陌准毎麥p少癥可能可以作為調(diào)整化療藥物劑量的參考指標。

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12 Kvinnsland S.The leucocyte nadir,a predictor of chemotherapy efficacy?[J].Br J Cancer,1999,80(11)：1681.

（2012-12-05收稿）

（2013-01-15修回）

Predictive value of chemotherapy-induced leukopenia for survival in small-cell lung cancer

Kai LI;E-mail:likai5@medmail.com.cn
Department of Thoracic Oncology,Key Laboratory of Cancer Prevention and Treatment of Tianjin City,Tianjin Lung Cancer Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China

Objective:Leukopenia is a common side effect of chemotherapy,which is the standard treatment for small-cell lung cancer(SCLC).This study determines whether chemotherapy-induced leukopenia could be a predictor of the curative effect and be associated with the survival of SCLC patients.Methods:Data from 445 SCLC patients who underwent standard chemotherapy from 4 to 10 cycles were retrospectively analyzed.Leukopenia during chemotherapy was graded according to the following classification by the World Health Organization:without(grade 0),mild(grades 1 and 2),and severe leukopenia(grades 3 and 4).The endpoint of the main study was the overall survival(OS).Results:Chemotherapy-induced leukopenia and OS time were found to be correlated.According to a multivariate Cox model with time-varying covariates,the hazard ratio of death was 0.687(from 0.506 to 0.943)and 0.901(from 0.669 to 1.214)for patients with mild and severe leukopenia,respectively.The median survival was 13 months for patients without leucopenia.By contrast,patients with mild and severe leukopenia had median survival of 17 and 14 months,respectively(P=0.047).Conclusions:Leukopenia during chemotherapy is associated with the survival of the SCLC patients.Mild leukopenia is strongly associated with a longer survival time.

small-cell lung cancer,chemotherapy,leucopenia,overall survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.011

天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市肺癌診治中心（天津市300060）

*本文課題受天津市抗癌重大專項攻關計劃項目（編號：12ZCDZSY15600）資助

李凱 likai5@medmail.com.cn

Wei LIU,Cuicui ZHANG,Kai LI

This work was supported by the Key Problem Tackling Project for Cancer Therapy(Grant No.12ZCDZSY15600)

（本文編輯：賈樹明）