劉春雷 袁智勇 莊洪卿 宋勇春 董 洋 李鳳彤 王 平

射波刀治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床觀察

劉春雷 袁智勇 莊洪卿 宋勇春 董 洋 李鳳彤 王 平

目的：研究射波刀（Cyberknife）治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的臨床療效。方法：回顧性分析2006年10月至2012年5月收治的22例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料。患者病灶數(shù)1～4個，射波刀治療前一周在CT或B超引導(dǎo)下穿刺植入金標(biāo)于腫瘤內(nèi)或距腫瘤2 cm范圍內(nèi)。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶部位不同給予放療總劑量為（39～50）Gy/（3～6）次。射波刀治療期間患者均不行同步化療。結(jié)果：所有患者均順利完成全程放療。中位生存期50（15～55）個月，1、2、3年的生存率分別為100.0%、94.0%和72.5%。全組患者的無進(jìn)展生存期中位數(shù)28（2.3～44）個月。1年及以上的局部控制率86.2%，放療前接受全身系統(tǒng)治療局控相對較好（P=0.07）。常見的副反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ級惡心、嘔吐及乏力，無Ⅲ級以上急性不良反應(yīng)。結(jié)論：射波刀治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移安全有效。

結(jié)直腸癌 肝轉(zhuǎn)移癌 立體定向放療 射波刀

結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率有逐年上升的趨勢。肝臟是結(jié)直腸癌重要的轉(zhuǎn)移部位［1-2］。而肝轉(zhuǎn)移又是結(jié)直腸癌患者死亡的重要原因，僅10%～15%的肝轉(zhuǎn)移癌符合手術(shù)切除［3］。射波刀具有使腫瘤局部劑量高而其周圍正常組織受量低的特點，廣泛應(yīng)用在體部腫瘤治療中［4-5］。其對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療也取得了令人鼓舞的療效?，F(xiàn)回顧分析天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料，

現(xiàn)將初步結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

自2006年10月至2012年5月收治的22例患者，共32個肝轉(zhuǎn)移灶。其中男15例，女7例；年齡46～85歲（中位年齡59歲）。所有患者KPS評分≥70分。肝轉(zhuǎn)移同時合并肝外轉(zhuǎn)移2例。所有患者均經(jīng)影像學(xué)資料及血液學(xué)檢測結(jié)果確診為肝轉(zhuǎn)移（表1）。

1.2 治療方法

所有患者均采用射波刀（Cyberknife，CK）立體定向放射外科手術(shù)平臺治療，并用Synchrony呼吸追蹤系統(tǒng)實時對腫瘤進(jìn)行追蹤放療。放療定位前一周在B超或CT引導(dǎo)下穿刺植入3～5 mm長的金標(biāo)于腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍2 cm以內(nèi)的位置，植入金標(biāo)數(shù)1～4枚。金標(biāo)植入1周后用真空氣墊固定患者于治療體位，并行層厚為1 mm的強(qiáng)化CT模擬定位圖像掃描。若患者定位前行MRI檢查，可與強(qiáng)化CT圖像融合后進(jìn)行靶區(qū)勾畫。其中有定位前MRI圖像共17例，余單獨根據(jù)CT定位圖像勾畫靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為影像資料顯示的肝轉(zhuǎn)移灶；計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為GTV外擴(kuò)0.5 cm。正常組織劑量限值：胃V21＜5 cm3，最大劑量點＜30 Gy；十二指腸V15＜5 mL，最大劑量點＜24 Gy；脊髓最大劑量＜22 Gy；雙側(cè)腎臟總的V15＜33%。肝轉(zhuǎn)移治療相關(guān)參數(shù)詳表2。

表1 患者一般情況Table 1 Clinical characteristics of the patients

表2 肝轉(zhuǎn)移射波刀治療參數(shù)Table 2 Parameters of Cyberknife treatment

1.3 臨床評價及隨訪

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對肝轉(zhuǎn)移灶局部反應(yīng)情況進(jìn)行評價。1）局部控制（local control，LC）：局控時間為自放療開始至腫瘤局部進(jìn)展，即使新出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移，放療病灶未進(jìn)展則計算局控時間；2）生存期（overall survival，OS）：自放療開始至隨訪截止日期或患者死亡日期；3）無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）：自放療開始至出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或新轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移的時間。副反應(yīng)根據(jù)NCI CTCAE 3.0進(jìn)行評估。所有患者在隨訪中行上腹部CT或MRI檢查，放療后1個月、3個月及6個月各隨訪1次，此后根據(jù)患者治療效果具體情況進(jìn)行隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件行Kaplan-Meier法計算生存率并Log-rank法檢驗和單因素預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 局部控制情況

所有患者肝轉(zhuǎn)移灶均進(jìn)行局部療效評價：CR 19個，PR 11個，SD及PD各1個。全部病灶1年及截止隨訪日期的局部控制率為86.2%（圖1）。局部控制單因素分析顯示，射波刀治療前14例曾行全身治療（化療或生物治療）的患者肝轉(zhuǎn)移局部控制率較好，結(jié)果接近有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.07）。其他統(tǒng)計因素未發(fā)現(xiàn)對局部控制有影響。

圖1 射波刀治療的局部控制曲線Figure 1 Curve of local control for Cyberknife treatment

2.2 生存情況

截止2012年8月所有患者無失訪。全組22例的中位生存期為50個月（圖2）；中位無進(jìn)展生存期（PFS）為28個月。射波刀治療后肝內(nèi)出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶2例，肝外其他部位現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶5例。療后接受化療9例，生物治療5例，肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療2例。隨訪截止共4例死亡，其中2例肺轉(zhuǎn)移，1例肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例肝內(nèi)及肝外同時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

2.3 治療相關(guān)不良反應(yīng)情況

所有患者對射波刀治療耐受良好，均順利完成全程放療。常見的急性不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ級的惡心、嘔吐及乏力，給予對癥或支持治療后均緩解。未出現(xiàn)Ⅲ級以上的急性期不良反應(yīng)和晚期不良反應(yīng)（表3）。

圖2 射波刀治療的生存曲線Figure 2 Curve of overall survival for Cyberknife treatment

表3 射波刀治療相關(guān)急性及晚期不良反應(yīng) 例Table 3 Acute and late toxicity of Cyberknife treatment

3 討論

在過去的二十多年局部治療已成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的常規(guī)方法。兩項回顧性研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療結(jié)果顯示，其5年生存率為28%～37%。在這兩項研究中，有不良預(yù)后因素的肝轉(zhuǎn)移患者（如切緣陽性、合并肝外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)陽性等）其5年生存率為14%［6-7］。因此手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶一直被認(rèn)為是首選的局部治療手段。但由于肝轉(zhuǎn)移灶的大小及所在位置的影響，有80%～90%肝轉(zhuǎn)移患者不能手術(shù)切除，新輔助化療僅能使10%～30%患者降期繼而接受手術(shù)治療［8］。因此，其他局部治療方法如冷凍療法（Cryotherapy）、激光熱療（laser-induced thermotherapy，LITT）及射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）逐漸應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌治療中［9-11］。放療作為局部治療手段也逐漸應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌的治療，但上個世紀(jì)八九十年代很多研究結(jié)果推薦的全肝放療因可導(dǎo)致放射性肝疾病的嚴(yán)重風(fēng)險，限制了放療劑量的提高而達(dá)不到滿意的腫瘤控制。

立體定向放療因為具有腫瘤靶區(qū)劑量分布集中、靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大及靶區(qū)周邊正常組織受照劑量較小等特點，自1995年第一篇文獻(xiàn)報道以來逐漸應(yīng)用于體部腫瘤的放射治療［12］。射波刀治療肝轉(zhuǎn)移癌時通過追蹤植入的金標(biāo)及呼吸同步技術(shù)，真正的達(dá)到了圖像引導(dǎo)的立體定向放療。本研究中患者均接受射波刀治療，全部肝轉(zhuǎn)移灶1年及以上的局部控制率為86.2%，僅1例出現(xiàn)放療病灶局部進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)放療前接受全身治療的患者局部控制較好，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義可能與樣本量較少有關(guān)。Chang等［13］報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移采用15Gy×3次立體定向放療，共141個轉(zhuǎn)移灶的總體2年局部控制率為79%，新輔助化療能提高局部控制率?？傮w局部控制率與文獻(xiàn)報道肝轉(zhuǎn)移癌立體定向放療后的2年局控率66%～92%［14-15］。射頻消融在肝轉(zhuǎn)移癌中應(yīng)用較其他局部治療應(yīng)用廣泛，最近Otto等［16］報道28例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受RFA治療后的累積局部失敗率為32%，1年的局部控制率為58%，而在1年內(nèi)33%的患者肝轉(zhuǎn)移灶再次接受局部治療。

本組研究全組病例的3年生存率為72.5%，尚無5年生存率結(jié)果，但與手術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率相比很接近［17］。手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌往往對患者有很嚴(yán)格的選擇條件，而接受立體定向放療的患者很大部分已經(jīng)接受了化療等全身治療或其他局部治療，這些患者與接受手術(shù)患者相比較其預(yù)后相對較差。很多研究結(jié)果報道RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的3年生存率為30%～46%［18-19］，與立體定向放療及手術(shù)比較相對較低，原因可能是RFA治療后局部復(fù)發(fā)率高導(dǎo)致。因為結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因之一，所以治療肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到局部治愈至關(guān)重要。射波刀能獲得與手術(shù)相近的生存率可能與其較高的局部控制率有關(guān)，并且在放療轉(zhuǎn)移灶時對其周圍可能存在的亞臨床病灶也給予了一定的劑量照射，更好的降低了肝內(nèi)復(fù)發(fā)的可能。

同時射波刀治療肝轉(zhuǎn)移腫瘤并不受其所處的位置影響，根據(jù)腫瘤部位可以調(diào)整單次放療劑量及總劑量達(dá)到安全治療的目的。在本組病例中并未出現(xiàn)Ⅲ級以上放療相關(guān)的急性及晚期不良反應(yīng)，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道相符。Rusthoven等［15］報道的一項多中心立體定向放療肝轉(zhuǎn)移癌Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，47例有1～3個肝轉(zhuǎn)移灶的患者中1例放療后出現(xiàn)了3級胸壁軟組織潰瘍的不良反應(yīng)。Vautravers等［5］比較40 Gy/4次與45 Gy/3次的立體定向放療對肝轉(zhuǎn)移癌療效研究中，42例患者中1例出現(xiàn)了3級表皮炎癥的不良反應(yīng)。肝轉(zhuǎn)移癌其他局部治療方法的副反應(yīng)文獻(xiàn)也有報道。Ng等［20］采用Cryotherapy治療219例患者，其中1例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡并27.6%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。Eickmeyer等［10］報道LITT治療2 131例原發(fā)或肝轉(zhuǎn)移癌患者中，3例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。Curley等［11］報道采用RFA治療608例患者出現(xiàn)3例治療相關(guān)死亡，治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為9.5%。而立體定向放療在肝轉(zhuǎn)移癌治療中未見治療相關(guān)死亡報道，本組結(jié)果表明立體定向放療治療肝轉(zhuǎn)移癌安全可靠。

綜上所述，射波刀立體定向放療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移獲得很好的局部控制，這可使其生存期顯著延長，且對不能手術(shù)或存在其他局部治療禁忌的患者提供了一種很好的治療選擇。聯(lián)合全身治療可能提高射波刀治療的療效，這還需要更長時間更多樣本的研究。

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（2012-08-30收稿）

Clinical outcomes of Cyberknife treatment for liver metastases of colorectal cancer

Chunlei LIU,Zhiyong YUAN,Hongqing ZHUANG,Yongchun SONG,Yang DONG,Fengtong LI,Ping WANG

Zhiyong YUAN;E-mail:zhiyong0524@163.com
Department of Radiation Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;Key Laboratory of Cancer Preven tion and Treatment of Tianjin City,Tianjin 300060,China

Objective:This study aims to evaluate the clinical efficacy of Cyberknife for treating colorectal cancer(CRCa)patients with liver metastases.Methods:Data of 22 CRCa patients with liver metastases were retrospectively studied.All patients were admitted to Tianjin Cancer Hospital from October 2006 to May 2012.They were implanted with a gold marker in the lesions or around the tumor less than 2 cm under computer tomography or ultrasound.The total radiation dose was(39-50)Gy/(3-6)fractions according to the location of liver metastases.None

concurrent chemotherapy during Cyberknife radiotherapy.Results:All patients successfully completed the Cyberknife treatment.The median overall survival was 50 months(range,15 to 55 months).The one-,two-,and three-year survival rates were 100%,94%,and 72.5%,respectively.The median progression-free survival was 28 months(range,2.3 to 44 months).The local control for one year or more was 82.6%.The patients that received systemic therapy before Cyberknife showed relatively good local control(P=0.07).The most common toxicity was grade 1 or 2 nausea,vomiting,and weakness.No gradeⅢor worse acute toxicity was found.No late toxicity was also observed.Conclusion:Cyberknife is a safe and effective treatment for CRCa patients with liver metastases.

colorectal carcinoma,liver metastases,stereotactic radiation therapy,Cyberknife

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.013

天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市肺癌診治中心（天津市300060）

袁智勇 zhiyong0524@163.com

（2013-01-23修回）

楊紅欣）