劉欣榮 郭亞東 谷永紅

腦紅蛋白在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其臨床意義

劉欣榮 郭亞東 谷永紅

目的：檢測(cè)腦紅蛋白（neuroglobin，Ngb）在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)并探討其臨床意義。方法：2011年5月至2012年3月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院及湘雅三醫(yī)院病理科收集膠質(zhì)瘤樣本98例，應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)腦紅蛋白在不同組織學(xué)類型及WHO級(jí)別的膠質(zhì)瘤中的表達(dá)情況及其與Ki-67表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果：98例腦膠質(zhì)瘤中，Ngb的總陽(yáng)性率為88.78%，Ki-67均出現(xiàn)不同程度的陽(yáng)性表達(dá)。1）按組織學(xué)類型分類，發(fā)現(xiàn)63例星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，Ngb表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性、中度陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性的例數(shù)分別為2、20、26和15例；9例少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤均為陰性表達(dá)；15例少突星形細(xì)胞瘤中13例呈弱陽(yáng)性表達(dá)，2例為中等陽(yáng)性表達(dá)；11例室管膜腫瘤中，中等陽(yáng)性表達(dá)有9例，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)為2例，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，四種組織學(xué)類型中Ngb的陽(yáng)性程度均存在差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2）按WHO分級(jí)分類，發(fā)現(xiàn)11例Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤中2例Ngb呈陰性表達(dá)，9例為弱陽(yáng)性表達(dá)；39例Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤中Ngb表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性、中度陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性的例數(shù)分別為5、13、16和5例；而在29例Ⅲ級(jí)中分別為4、11、11和3例；19例Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤中10例呈中等程度陽(yáng)性表達(dá)，9例呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，經(jīng)Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨膠質(zhì)瘤WHO級(jí)別越高，Ngb的陽(yáng)性程度越高，各WHO級(jí)別之間Ngb的陽(yáng)性程度差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3）Ki-67與Ngb的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，不同陽(yáng)性程度的Ngb的表達(dá)與核增殖指數(shù)Ki-67之間存在正相關(guān)關(guān)系（rs=0.47，P＜0.05）。結(jié)論：通過對(duì)不同組織學(xué)類型和不同WHO級(jí)別的膠質(zhì)瘤中Ngb的表達(dá)及其與Ki-67指數(shù)關(guān)系的研究，表明Ngb在膠質(zhì)瘤的診斷、治療、評(píng)價(jià)惡性程度和預(yù)后中有重要意義，尤其在膠質(zhì)瘤的治療中有廣闊的發(fā)展前景。

腦紅蛋白 膠質(zhì)瘤 免疫組織化學(xué) WHO分級(jí) Ki-67

腦紅蛋白（neuroglobin，Ngb）是2000年Burmester發(fā)現(xiàn)的主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能可逆性結(jié)合氧分子的攜氧球蛋白［1］。大量研究證實(shí)Ngb為代謝活躍的神經(jīng)細(xì)胞供氧［2-3］，清除體內(nèi)氧自由基［4］，對(duì)抗氧化應(yīng)激［5］，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受缺血缺氧損傷，為中風(fēng)和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的治療帶來新的希望。早期研究認(rèn)為Ngb定位于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)［6］，而在星形膠質(zhì)細(xì)胞中尚未報(bào)道。近期Ngb在膠質(zhì)瘤中的研究相對(duì)比較少見，2010年Emara等［7］發(fā)現(xiàn)Ngb在人星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤組織中有表達(dá)，2012年Qin等［8］證實(shí)基因水平上Ngb在大鼠星形細(xì)胞瘤細(xì)胞株C6和人星形細(xì)胞瘤細(xì)胞株U251中呈陽(yáng)性表達(dá)。但是Ngb在膠質(zhì)瘤的診斷、治療和預(yù)后中的具體作用及機(jī)制仍不明確。因此本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)98例人腦膠質(zhì)瘤樣本中Ngb的表達(dá)情況，并分析不同組織學(xué)類型、WHO級(jí)別膠質(zhì)瘤中Ngb的表達(dá)情況及其與Ki-67指數(shù)的關(guān)系，為今后探討Ngb在膠質(zhì)瘤的診斷、分級(jí)、治療和預(yù)后中的作用及機(jī)制提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試劑及儀器 腦紅蛋白單克隆抗體（購(gòu)自中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所），Ki-67即用型抗體（購(gòu)自福州邁新公司），抗體稀釋液（購(gòu)自中杉金橋公司），免疫組化試劑盒（購(gòu)自福州邁新公司），DAB顯色試劑盒（購(gòu)自福州邁新公司），光學(xué)顯微鏡（Olympus CX41）。

1.1.2 樣本 2011年5月至2012年3月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院及湘雅三醫(yī)院病理科收集人腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本98例，其中男性46例，女性52例，平均年齡38.81歲。其中星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤63例，少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤9例（其中間變型少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤4例），少突星形細(xì)胞瘤15例，室管膜腫瘤11例。同時(shí)，按照WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2007），Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)29例，Ⅳ級(jí)19例。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué) 采用SP法進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)。具體步驟為：石蠟切片常規(guī)脫蠟，蒸餾水沖洗，0.01 mol/L PBS浸泡5 min；3%H2O2水溶液浸泡15 min；微波爐抗原修復(fù)20 min，室溫冷卻；10%正常羊血清白蛋白孵育15 min，棄去；每切片加50 μL Ngb單抗（1∶100稀釋）或即用型Ki-67抗體，4℃冰箱孵育過夜；每切片加50 μL生物素標(biāo)記羊抗小鼠IgG工作液，37℃孵育25 min；每切片加50 μL辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素工作液，37℃孵育25 min；滴加DAB顯色液顯色5 min，PBS沖洗停顯；然后蘇木精復(fù)染、脫水、透明、中性樹膠封片并拍照分析。陽(yáng)性對(duì)照為人正常小腦組織（圖1A），陰性對(duì)照為骨骼肌（圖1B），空白對(duì)照為大腦組織（圖1C）［7］。

圖1 Ngb的免疫組織化學(xué)染色（×400）Figure 1 Control of Ngb by IHC

1.2.2 結(jié)果判斷 Ngb陽(yáng)性表達(dá)定位于胞質(zhì)，呈黃色或棕黃色顆粒狀。Ki-67蛋白的表達(dá)在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，呈棕黃色染色為陽(yáng)性。隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野，以陽(yáng)性細(xì)胞比例的平均值計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞的百分比［9］：無陽(yáng)性細(xì)胞為陰性（-），陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)1%～25%為弱陽(yáng)性（+），26%～50%為中度陽(yáng)性（++），＞50%為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)和Spearsman相關(guān)分析的統(tǒng)計(jì)方法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組織學(xué)類型膠質(zhì)瘤Ngb的表達(dá)

膠質(zhì)瘤中Ngb的總陽(yáng)性率為88.78%，少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤Ngb表達(dá)陰性（圖2A），96.83%（61/63）星形細(xì)胞腫瘤Ngb呈陽(yáng)性表達(dá)，室管膜腫瘤（圖2B）及少突星形細(xì)胞腫瘤樣本中Ngb均有不同程度陽(yáng)性表達(dá)。尤其在胞漿豐富、含有大量線粒體的肥胖型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤（圖2C）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（圖2D為巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ngb表達(dá)陰性，其余類型膠質(zhì)瘤中除2例毛細(xì)胞星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤為陰性外，均呈不同程度陽(yáng)性表達(dá)。15例少突星形細(xì)胞腫瘤Ngb呈+～++程度陽(yáng)性表達(dá)，其中的少突細(xì)胞成分Ngb呈陰性表達(dá)。11例室管膜腫瘤Ngb呈++～+++陽(yáng)性表達(dá)。63例星形細(xì)胞腫瘤中Ngb-～+++表達(dá)的百分率分別為3.17%、31.75%、41.27%和23.81%。尤其在胞漿豐富、含有大量線粒體的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肥胖型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ngb呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。用非參數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)四種組織學(xué)類型膠質(zhì)瘤的Ngb陽(yáng)性表達(dá)程度均不同，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

2.2 不同WHO級(jí)別神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤Ngb的表達(dá)

11例WHOⅠ級(jí)膠質(zhì)瘤中，除2例毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤為陰性外，其余9例毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤均呈弱陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性細(xì)胞胞質(zhì)顯淡黃色。39例WHOⅡ級(jí)的膠質(zhì)瘤Ngb-～+++表達(dá)的百分率分別為12.82%、33.33%、41.03%和12.82%。29例WHOⅢ級(jí)的膠質(zhì)瘤Ngb-～+++表達(dá)的百分率分別為13.79%、37.93%、37.93%和10.34%。19例WHOⅣ級(jí)的膠質(zhì)瘤均為中到強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性細(xì)胞胞質(zhì)表現(xiàn)為深黃色或黃褐色顆粒狀著色。用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)WHO級(jí)別越高的膠質(zhì)瘤其Ngb的陽(yáng)性表達(dá)程度越高，各級(jí)別間的Ngb表達(dá)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.3 膠質(zhì)瘤中Ngb的表達(dá)與核增殖指數(shù)Ki-67之間的相關(guān)性

98例膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出不同程度的Ki-67陽(yáng)性（表2，圖3）。Ki-67弱陽(yáng)性表達(dá)所占比例最高，為40.82%，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)所占比例最低，僅有7.14%。經(jīng)Spearsman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)Ngb的表達(dá)與核增殖指數(shù)Ki-67之間存在正相關(guān)（rs=0.47，P＜0.05），膠質(zhì)瘤中Ngb的陽(yáng)性程度越高，則Ki-67的陽(yáng)性程度越高。

表2 膠質(zhì)瘤中Ngb的表達(dá)與Ki-67的表達(dá)的關(guān)系Table 2 Correlation between the expression of Ngb and Ki-67

圖3 膠質(zhì)瘤中不同程度的Ki-67的表達(dá)（SP×400）Figure 3 Different degrees of Ki-67 expression in gliomas by IHC（SP×400）

3 討論

腦紅蛋白作為珠蛋白家族的一個(gè)新成員，具有高度氧親和力，可逆性地結(jié)合氧，存儲(chǔ)和促進(jìn)氧向線粒體擴(kuò)散，對(duì)組織細(xì)胞氧代謝、氧利用有重要作用［10］。在大腦缺血缺氧的狀態(tài)下，腦紅蛋白在神經(jīng)元中的表達(dá)上調(diào)，減少缺血缺氧對(duì)神經(jīng)元的損傷。在膠質(zhì)瘤瘤細(xì)胞的發(fā)展過程中，供氧對(duì)其生長(zhǎng)增殖有著重要的影響。而具有高度氧親和力的腦紅蛋白在此環(huán)節(jié)中所起到的作用及其機(jī)制仍尚不明確。

本研究發(fā)現(xiàn)四種不同組織學(xué)類型膠質(zhì)瘤的腦紅蛋白陽(yáng)性表達(dá)程度均不同，且WHO級(jí)別越高，Ngb的陽(yáng)性表達(dá)程度越高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外Ngb的表達(dá)程度與細(xì)胞核增殖指數(shù)Ki-67均存在正相關(guān)關(guān)系（rs=0.47，P＜0.05）。

少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和少突星形細(xì)胞腫瘤中前者胞漿比較少，其內(nèi)含的線粒體也相對(duì)少。而線粒體是Ngb的氧代謝作用重要的中介［1］，因此，在線粒體數(shù)目少、功能相對(duì)不活躍的少突膠質(zhì)細(xì)胞中，Ngb呈陰性表達(dá)。2例WHOⅠ級(jí)的毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，其分化程度較好，細(xì)胞大小形態(tài)較一致，惡性程度、細(xì)胞異型性和結(jié)構(gòu)異型性都較低，無核分裂像，預(yù)后也相對(duì)較好，Ngb呈陰性表達(dá)。而在胞漿相對(duì)豐富的肥胖型星形膠質(zhì)細(xì)胞、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，陽(yáng)性表達(dá)程度比其余類型腫瘤細(xì)胞高，此外，室管膜腫瘤Ngb的陽(yáng)性表達(dá)程度也較高。室管膜腫瘤作為脊髓內(nèi)最常見的膠質(zhì)瘤類型，占50%～60%。瘤細(xì)胞來源于腦室壁上的室管膜細(xì)胞和室管膜下的膠質(zhì)細(xì)胞，主要包括室管膜下瘤、黏液乳頭型室管膜下瘤、室管膜瘤和間變型室管膜瘤，除間變型室管膜瘤屬于WHOⅢ級(jí)外，其余均屬WHOⅡ級(jí)。室管膜腫瘤細(xì)胞的胞漿相對(duì)比少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的胞漿更豐富，Ngb的陽(yáng)性表達(dá)程度也顯著高于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。這些胞漿豐富的瘤細(xì)胞，線粒體相對(duì)發(fā)達(dá)，氧代謝和功能活動(dòng)相對(duì)活躍，Ngb表達(dá)也較高，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗缺氧微環(huán)境的能力也較強(qiáng)，表明Ngb可能與細(xì)胞的氧代謝及功能活動(dòng)有關(guān)。

Ngb在各級(jí)膠質(zhì)瘤中均可見陽(yáng)性表達(dá)，WHO分級(jí)越高則表達(dá)程度越高。而膠質(zhì)瘤的WHO分級(jí)與其預(yù)后密切相關(guān)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［11］，分化較好的膠質(zhì)瘤（WHOⅡ級(jí)）生存時(shí)間在5年以上，分化不良的膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級(jí)）生存時(shí)間在2～5年，分化差的膠質(zhì)瘤（WHOⅣ級(jí)）生存時(shí)間不足1年。WHO分級(jí)越高則Ngb的表達(dá)程度越高，提示Ngb可能在一定程度上反映膠質(zhì)瘤的惡性程度，可作為評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡性程度及判斷腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)。

Ki-67是細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞分裂增殖相關(guān)的蛋白抗原，是應(yīng)用廣泛的細(xì)胞增殖標(biāo)志物。本研究中，Ngb和Ki-67在腦膠質(zhì)瘤中的存在正相關(guān)關(guān)系（rs=0.47，P＜0.05），提示膠質(zhì)瘤中Ngb陽(yáng)性表達(dá)程度越高，則瘤細(xì)胞核的增殖指數(shù)越高，增殖的速度越活躍。Ngb在一定程度上反映了膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞的增殖活性，對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)特性和惡性程度有一定的意義。

腦紅蛋白在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制可能有：抗凋亡作用和供氧作用。2010年Raychaudhuri等［12］研究發(fā)現(xiàn)在缺氧狀態(tài)下，腦紅蛋白可通過阻斷內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，干預(yù)前凋亡蛋白酶-9與細(xì)胞色素C的相互作用，抑制神經(jīng)元的凋亡，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。在膠質(zhì)瘤中，由于腫瘤的生長(zhǎng)，瘤體的增大，需氧量也大大增加，腫瘤處于相對(duì)缺氧的微環(huán)境中，腦紅蛋白作為一種攜氧球蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，通過供氧作用，以緩解腫瘤細(xì)胞的缺氧狀態(tài)。缺氧誘導(dǎo)Ngb表達(dá)的機(jī)制目前仍不清楚，有學(xué)者認(rèn)為缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1可能在其中起介導(dǎo)作用［13-15］。且對(duì)Ngb基因結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，在Ngb的啟動(dòng)子區(qū)域含有兩個(gè)P53的結(jié)合位點(diǎn)，提示Ngb的表達(dá)可能受到P53的調(diào)控。而P53基因又是HIF-1的下游調(diào)控因子，因此可能存在這樣一種傳導(dǎo)通路：“缺氧→HIF-1→P53→Ngb表達(dá)增加→加強(qiáng)氧攝取與氧利用能力/降低細(xì)胞的能量消耗等→改善缺氧微環(huán)境”。這兩種可能的作用機(jī)制都表明腦紅蛋白在促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)增殖方面有著重要的聯(lián)系。

目前，膠質(zhì)瘤的治療主要還是以手術(shù)切除為主，必要時(shí)聯(lián)合放療或化療，治療效果各有差異，患者身體的基本情況、腫瘤生長(zhǎng)的位置、大小、惡性程度以及是否手術(shù)完全切除都直接影響到患者的生存率。膠質(zhì)瘤患者的治療在一定程度上仍有待提高。而是否能夠通過拮抗人腦膠質(zhì)瘤中腦紅蛋白的表達(dá)，從而阻斷Ngb的抗凋亡作用或使腫瘤細(xì)胞持續(xù)處于缺氧微環(huán)境中，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，加速腫瘤細(xì)胞的死亡，為膠質(zhì)瘤的治療和改善膠質(zhì)瘤的預(yù)后提供一種新的思路和方法，還有待于進(jìn)一步研究。

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（2012-07-13收稿）

（2013-01-20修回）

Expression and clinical significance of neuroglobin in gliomas

Xinrong LIU,Yadong GUO,Yonghong GU

Yonghong GU;E-mail:guyonghong0815@yahoo.cn
Department of Pathology,Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410013,China

Objective:The present study aimed to detect the expression and clinical significance of neuroglobin(Ngb)in gliomas.Methods:The immunohistochemical method was used to detect the expression of Ngb in gliomas of different histological types and WHO degrees as well as the correlation between Ngb and the Ki-67 positive index.Results:The total positive rate of Ngb in the gliomas was 88.76%.1)According to the four different histological types of gliomas,among the 63 cases of astrocytoma,Ngb was expressed as negative,weak positive,moderate positive,and strong positive in 2,20,26,and 15 cases,respectively.The nine cases of oligodendrocytes glioma were all negative for Ngb expression.A total of 13 out of the 15 oligoastrocytoma cases showed a weak positive expression of Ngb,whereas the other two cases showed a moderate positive Ngb expression.Out of the 11 ependymoma cases,nine were moderate positive cases and two were strong positive cases.The expression levels of Ngb were significantly different(P＜0.05)among the four different histological types of gliomas.2)According to the different WHO levels of gliomas,two gliomas of WHO I degree were negative for Ngb expression,whereas the other nine cases showed a weak positive expression of Ngb.Among the 39 gliomas of WHO II degree,Ngb was expressed as negative,weak positive,moderate positive,and strong positive in 5,13,16,and 5 cases,respectively,whereas among the 29 gliomas of WHO III degree,the number of cases were 4,11,11,and 3.Ten cases exhibited moderate positive Ngb expression,whereas nine cases showed strong positive expression for the WHO IV degree.Ngb expression levels between every two different WHO degrees were significantly different(P＜0.05).A higher WHO degree generates a stronger Ngb expression.3)Ngb has a significant correlation with Ki-67.Ngb is positively correlated with the Ki-67 positive index(rs=0.47,P＜0.05).Conclusion:The expression level in gliomas of different histological types and WHO degrees and the significant correlation between the expression level of Ngb and Ki-67 positive index show that Ngb plays a role in the diagnosis,therapy,judgment of malignant degree,and prognosis of gliomas.Ngb can be further developed to treat gliomas.

neuroglobin,glioma,immunohistochemistryl,WHO classification,Ki-67

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.007

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院病理科（長(zhǎng)沙市410013）

谷永紅 guyonghong0815@yahoo.cn

（本文編輯：王展宏）