張薇 何香

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種以侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫疾病。臨床表現(xiàn)為口干、猖獗性齲齒、腮腺腫痛、進食固體食物困難、眼干澀或有異物感、少淚甚至無淚。約有2/3患者出現(xiàn)外分泌腺體外的系統(tǒng)損害，包括皮膚、肌肉、關節(jié)、泌尿、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等。約90%的病例見于女性，大部分于中年起病，目前老年患者發(fā)病日趨增多。本病患病率約為0.5% ～5%［1］。該病發(fā)病機制尚不明確，目前亦無特效藥物治療，雖然人工唾液、淚液可部分改善患者局部癥狀，但不能控制病情進展，且單一使用免疫抑制劑效果欠佳，因此探索治療pSS的方法，是當前風濕免疫學科的一個難題。近年來，我們觀察了貞芪扶正膠囊聯(lián)合羥氯喹(HCQ)對pSS的臨床癥狀及免疫學指標的影響，并初步探討其治療機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2012年6月本院風濕免疫門診或住院pSS患者72例。所有入選病例均符合2002年修訂的國際干燥綜合征分類標準［2］，患者均處于病情活動期。

排除標準:排除非本病引起的嚴重肝、腎、心、肺等器官及系統(tǒng)性疾病，其他結締組織病、血液病、病毒感染性疾病及1月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑如HCQ等治療的患者。72例患者按隨機數(shù)字表隨機分為2組:治療組39例，其中男2例，女37例，年齡52～84歲，平均(64.3±7.38)歲，病程6～36月，平均(15.5±8.3)月;對照組33例，其中男1例，女32例，年齡50～82歲，平均(66.2±8.4)歲，病程7～42月，平均(12.5±7.2)月。2組患者年齡、性別、病情、病程無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。72例患者均有不同程度的口、眼干燥，伴有關節(jié)疼痛者51例，其中治療組29例，對照組22例。

1.2 給藥方法 2組均給予HCQ(上海中西藥業(yè)有限公司)200 mg口服，每日2次;治療組加用貞芪扶正膠囊(甘肅新蘭藥藥業(yè)有限公司)6?？诜?，每日2次。療程6月。治療前及治療后臨床癥狀體征包括口干、眼干、關節(jié)痛;實驗室檢測指標包括類風濕因子(RF)、血沉(ESR)、唾液流率(含糖試驗)、Schirmer試驗、IgA、IgG、IgM、γ球蛋白、血常規(guī)及肝腎功能，并且詢問不良反應，記錄病人自我評價。觀察期間禁用糖皮質(zhì)激素及除HCQ外的其他改善病情的抗風濕藥。

1.3 療效評價標準［3］臨床癥狀體征用視覺模擬評分法(VAS):0分為無癥狀，10分為癥狀強烈。實驗室檢查分為顯效、有效和無效3級，RF、ESR、唾液流率(450 mg糖塊，＜15 min屬正常)、Schirmer試驗、IgA和γ球蛋白各項進步50%者定為有效;6項中5項有效者，臨床癥狀體征改善75%，療效為顯效;6項中4項有效者，臨床癥狀體征改善＞30%，療效定為有效;6項中不足4項者，臨床癥狀體征改善≤30%，療效定為無效。

1.4 安全性評價 血常規(guī)、肝腎功能3月檢測1次，眼底視網(wǎng)膜病變6月檢測1次。隨診記錄患者所出現(xiàn)的不良反應，并記錄癥狀出現(xiàn)的時間、程度、持續(xù)時間、處理方法和轉歸。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件處理。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示，治療組及對照組療效比較采用χ2檢驗，治療前后的各項觀察指標對比用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療結果 治療組患者口干、眼干、關節(jié)痛等癥狀改善明顯，臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較(n)

2 組患者治療后 RF、ESR、IgA、IgG、IgM、γ 球蛋白、唾液流率、Schirmer試驗各項指標較治療前均有顯著改善(P ＜0.01)。治療組ESR、IgA、IgG、IgM、γ 球蛋白、唾液流率、Schirmer試驗指標與對照組相比較改善更明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后2組實驗室指標比較(±s)

表2 治療前后2組實驗室指標比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

指標治療組(n=39)對照組(n=33)治療前 治療后 治療前 治療后ESR(mm/h) 40.0±10.2 18.0±5.4＊△ 41.0±6.8 32.0±5.2*RF(IU/ml) 40.8±12.1 18.8±3.3＊△ 39.3±10.9 8.7±6.7*IgA(g/L) 4.6±0.8 3.0±0.4＊△ 4.6±0.6 4.0±0.8*IgG(g/L) 25.0±4.3 15.6±1.5＊△ 21.7±7.2 16.5±6.3*IgM(g/L) 3.4±0.7 2.4±0.6＊△ 3.5±0.3 2.8±0.4*γ球蛋白(μmol/L) 27.6±2.7 20.3±1.9＊△ 28.3±1.9 26.6±2.3*Schirmer試驗(mm) 2.9±0.7 6.5±1.3＊△ 2.8±1.7 5.3±2.7*唾液流率(ml/min) 32.6±12.2 18.2±3.7＊△ 32.9±10.8 25.3±6.4*

2.2 不良反應 1例患者出現(xiàn)惡心、胃脹、反酸等消化道不適癥狀，未予特殊處理癥狀自行緩解。隨訪6月的所有患者眼底檢查未見異常。所有患者肝、腎功能檢測均未見異常，對照組有1例患者出現(xiàn)一過性丙氨酸氨基轉移酶升高，未經(jīng)處理1月后復查肝功能恢復正常。沒有患者因不良反應停藥。

3 討論

pSS是一種主要影響外分泌腺如淚腺和唾液腺功能，并侵及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，如不及時治療可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累。約有2/3的患者存在抗核抗體和RF，許多pSS患者還會出現(xiàn)顯著的多克隆高γ球蛋白血癥，多項研究已經(jīng)證明IgA在該病的免疫發(fā)病機制中起著重要作用。迄今臨床研究發(fā)現(xiàn)單一使用免疫抑制劑治療效果欠佳。

HCQ是4-氨基喹諾酮類抗瘧藥，自抗瘧藥被推廣用于治療盤狀紅斑狼瘡以來，在風濕免疫性疾病中的應用逐步擴展。目前HCQ已成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、pSS等多種風濕免疫性疾病的常用藥物，其作用機制尚不清楚。國外文獻報道HCQ可改善pSS患者體內(nèi)多種免疫學指標，包括 IgG、IgM、ESR、RF、IL-6 等［4-5］，尚有研究表明HCQ能夠降低血清和唾液中IL-6S水平［6］，抑制腺體內(nèi)膽堿酯酶活性［7］，從而改善涎腺的外分泌功能。本文結果顯示HCQ及HCQ聯(lián)合貞芪扶正膠囊治療6月后，ESR、RF、IgG、IgM 與治療前相比有顯著改善，機制可能是由于HCQ直接作用或通過巨噬細胞和(或)T淋巴細胞介導間接作用于pSS患者的CD4＋T淋巴細胞和B淋巴細胞，抑制了淋巴細胞對腺體的浸潤，抑制了B淋巴細胞活性和IgG、IgM的合成所致［7］。HCQ安全性高，其主要不良反應有眼部反應(如眼脹、視物模糊等)，神經(jīng)系統(tǒng)反應(如頭暈、頭痛等)，消化系統(tǒng)反應(如胃脹、反酸、丙氨酸氨基轉移酶升高等)。

貞芪扶正膠囊以黃芪、女貞子為主要組方，目前主要用于腫瘤的輔助治療。林青等［8］研究表明黃芪能通過上調(diào)SS大鼠頜下腺組織的水通道蛋白-5表達，增強頜下腺水分子通道的釋放，改善唾液分泌功能。同時能增加模型鼠的唾液分泌量，改善涎腺的局部癥狀從而調(diào)節(jié)唾液腺的分泌，減輕腺體組織的損傷程度。提示黃芪對唾液腺的分泌功能有一定作用，在一定程度上能改善SS口唇干燥的癥狀。近代研究表明女貞子有免疫調(diào)節(jié)作用，且與機體的免疫狀態(tài)有關。李占國等［9］發(fā)現(xiàn)女貞子能顯著抑制小鼠或大鼠被動皮膚過敏反應，降低大鼠顱骨膜肥大細胞脫顆粒百分率，對抗組胺引起的大鼠皮膚毛細血管通透性增高，對Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應均有明顯抑制作用。此外，女貞子對二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹，乙酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增加及對角叉菜膠、蛋清、甲醛性大鼠足墊腫脹均有明顯抑制作用，并能顯著降低大鼠炎性組織前列腺素E(PGE)的釋放量，說明女貞子有顯著抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)女貞子所含齊墩果酸具有升高白細胞、保護骨髓造血、調(diào)節(jié)機體細胞免疫及體液免疫功能。此外，電鏡觀察對四氯化碳肝損傷大鼠，齊墩果酸20 mg/只皮下注射，可使肝細胞的線粒體腫脹與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡變均減輕，從而降低丙氨酸氨基轉移酶。

本研究結果顯示，治療后pSS患者各項觀察指標較治療前有明顯緩解，2組患者在治療前后對比均有明顯差異，貞芪扶正膠囊聯(lián)合HCQ治療的效果比單用HCQ的效果要好很多，尤其對腺體分泌功能的恢復，具有明顯的作用。結合黃芪及女貞子藥理作用，貞芪扶正膠囊不僅可以促進腺體分泌、緩解關節(jié)疼痛，尚能減少HCQ皮疹、肝功能受損等不良反應發(fā)生率。貞芪扶正膠囊的保肝作用可以緩解其他藥物或疾病本身對肝臟的影響。因此，貞芪扶正膠囊聯(lián)合HCQ治療老年pSS患者既發(fā)揮了免疫抑制的作用，又起到了抗炎保肝的作用，是一種安全性高，療效好的治療方法，值得臨床進一步研究。

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