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      復(fù)方妥英麻黃堿與苯妥英鈉片合用致中毒性腦病一例

      2013-09-17 03:58:20柳揚(yáng)聶瑩雪
      關(guān)鍵詞:苯妥英鈉麻黃堿腦萎縮

      柳揚(yáng) 聶瑩雪

      1 病例報(bào)告 患者男,49歲。以“抽搐7個(gè)月,加重伴性格改變3個(gè)月”于2012-12就診作者醫(yī)院。9歲開始因哮喘常年持續(xù)服用復(fù)方妥英麻黃堿片(每片含苯妥英鈉50 mg),每次2片,3次/d。2012-04患者騎車撞樹后傷及右前額,行顱腦CT檢查未見異常,未住院進(jìn)行系統(tǒng)診治。5月突然出現(xiàn)頭朝后仰、雙眼上翻、四肢僵硬、雙手握拳及流涎等癥狀,持續(xù)約20min后緩解,7個(gè)月內(nèi)上述癥狀反復(fù)發(fā)生4次,當(dāng)?shù)蒯t(yī)生給予苯妥英鈉100mg口服,3次/d。2012-09患者逐漸出現(xiàn)言語不清、步態(tài)不穩(wěn)、視物成雙及煩躁不安、好發(fā)脾氣等癥狀。入院查體:意識(shí)清楚,欣快,齒齦明顯增生,雙眼水平眼震,復(fù)視,眼球向各方向運(yùn)動(dòng)充分,四肢肌力、肌張力正常,左側(cè)Babinski征(-),右側(cè)Babinski征(+),雙側(cè)指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn),雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)。腦電圖檢查示輕度異常腦電圖。腦MR平掃+增強(qiáng)檢查顯示小腦腦溝增多、加深,呈明顯的小腦萎縮(圖1)。因患者曾長(zhǎng)期服用含有苯妥英鈉的復(fù)方妥英麻黃堿片,同時(shí)又口服苯妥英鈉5個(gè)月,故考慮苯妥英鈉中毒可能性大,檢測(cè)苯妥英鈉血藥濃度>40μg/mL,停用復(fù)方妥英麻黃堿片及苯妥英鈉4 d后,患者言語不清,步態(tài)不穩(wěn)等癥狀明顯減輕,8d后復(fù)查血藥濃度降為6.07μg/mL。

      圖 1 患者腦 MR T1WI(A)、T2WI(B)檢查顯示小腦腦溝增多、加深,呈明顯的小腦萎縮(箭頭所示)

      2 討論 苯妥英鈉具有抗癲癇作用,其治療的有效濃度與中毒濃度十分接近,安全范圍相對(duì)較窄,其治療劑量的血藥濃度為10~20μg/mL,在應(yīng)用到一定劑量藥物后,肝臟代謝能力達(dá)到飽和,此時(shí)即使增加很小劑量也可使血藥濃度急劇升高,導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),因此苯妥英鈉呈非線性藥代動(dòng)力學(xué),也稱“飽和動(dòng)力學(xué)”[1]。苯妥英鈉的血藥濃度在20~30μg/mL時(shí)可致頭暈,惡心嘔吐,眼球震顫,皮膚粗糙;30~40μg/mL時(shí)可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),齒齦增生;40~50μg/mL時(shí)可發(fā)生共濟(jì)失調(diào),精神錯(cuò)亂;大于50 μg/mL時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重毒性致昏睡、甚至昏迷[2]。Simon研究發(fā)現(xiàn),即使常規(guī)劑量,若長(zhǎng)期服藥,也可以發(fā)生中毒反應(yīng),導(dǎo)致小腦損害,出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào),甚至不可逆的小腦萎縮[3]。同時(shí),苯妥英鈉有抑制 Na+、Ca2+等離子跨細(xì)胞膜內(nèi)流,對(duì)支氣管平滑肌和炎性細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞膜穩(wěn)定作用,也應(yīng)用于平喘的復(fù)方制劑如復(fù)方妥英麻黃堿片。高樂虹等報(bào)道4例哮喘患者每天口服復(fù)方妥英麻黃堿片4~9片,服藥時(shí)間1~4年,服藥期間出現(xiàn)苯妥英鈉中毒癥狀,停用復(fù)方妥英麻黃堿片4~7d后,患者中毒癥狀逐漸消失[4]。該文報(bào)道的患者49歲,9歲開始長(zhǎng)期服用復(fù)方妥英麻黃堿片,5個(gè)月前因腦外傷后又服用苯妥英鈉行抗癲癇治療,每天攝入苯妥英鈉總劑量600mg,5個(gè)月后出現(xiàn)言語不清、步態(tài)不穩(wěn)、視物成雙等癥狀,病程呈慢性進(jìn)展,并逐漸加重,伴煩躁不安、好發(fā)脾氣等癥狀。查體發(fā)現(xiàn)患者有欣快感,齒齦明顯增生,雙眼水平眼震,復(fù)視及小腦共濟(jì)失調(diào)的體征。腦MR平掃+增強(qiáng)檢查示小腦腦溝增多、加深,呈明顯的小腦萎縮。檢查苯妥英鈉血藥濃度>40μg/mL。最終診斷苯妥英鈉致中毒性腦病。停用復(fù)方妥英麻黃堿片及苯妥英鈉后,患者言語不清,步態(tài)不穩(wěn)等癥狀逐漸好轉(zhuǎn),8d后復(fù)查血藥濃度降為6.07μg/mL。李林繁對(duì)137例服用苯妥英鈉的癲癇患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),15例患者有中毒的臨床表現(xiàn),其中3例服藥超過1年的患者發(fā)生了小腦萎縮[5]。De Marcos等對(duì)56例平均每天服用苯妥英鈉劑量≥301 mg并且服藥超過2個(gè)月患者的頭顱MR進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn),小腦萎縮的程度與用藥時(shí)間及劑量呈正相關(guān)[6]。

      在臨床上遇到以亞急性起病、眼球震顫、視物成雙、小腦共濟(jì)失調(diào)以及精神癥狀為臨床表現(xiàn)的患者時(shí),一般會(huì)想到亞急性小腦病變、副腫瘤綜合征及酒精中毒性腦病等[7]。通過詢問患者的服藥史,應(yīng)注意排除苯妥英鈉中毒。尤其注意的是,對(duì)于已經(jīng)口服復(fù)方妥英麻黃堿片的哮喘患者,在抗癲癇藥的選擇時(shí)應(yīng)避免選用或減量服用苯妥英鈉,以免造成苯妥英鈉中毒。

      [1]Mann MW,Pons G.Various pharmacogenetic aspects of an-tiepileptic drug therapy[J].CNS Drugs,2007,21:143-164.

      [2]Richard E A,Andrea G.Adverse events associated with intravenous phenytoin in children:aprospective study [J].Seizure,2003,12:369-372.

      [3]Simon C.Phenytoin poisoning[J].Neurocritical Care,2005,3:161-170.

      [4]高樂虹,孫偉.復(fù)方妥英麻黃堿片致苯妥英鈉中毒4例[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2010,12:333-334.

      [5]李林繁.苯妥英鈉致小腦功能損害及其血藥濃度分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,13:425-427.

      [6]De Marcos FA,Ghizoni E,Kobayashi E,et al.Cerebellar volume and long-term use of phenytoin [J].Seizure,2003,12:312-315.

      [7]Brostoff JM,Birns J,McCrea D.Phenytoin toxicity:an easily missed cause of cerebellar syndrome[J].J Clin Pharm Ther,2008,33:211-214.

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