李公春，孫 婷，吳長增 ，鞠志宇

(許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌 461000)

案例教學(xué)法起源于1920年代，由美國哈佛大學(xué)商學(xué)院所倡導(dǎo)，是在教學(xué)過程中，運(yùn)用事例激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，啟發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的一種教學(xué)方法。由于案例教學(xué)法具有傳統(tǒng)教學(xué)所不具備的特殊功能，因此受到教育界的重視，在教學(xué)中被廣泛采用。案例教學(xué)法是指在教師的引導(dǎo)下，再現(xiàn)案例實(shí)景，把學(xué)生帶入特定事件的現(xiàn)場，以提高學(xué)生實(shí)際運(yùn)用知識(shí)能力的一種教學(xué)方法［1］。該方法在有機(jī)化學(xué)教學(xué)中應(yīng)用較少，研究結(jié)果表明該方法對(duì)促進(jìn)學(xué)生更快、更深理解和掌握理論知識(shí)有明顯成效，能增強(qiáng)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和自信心，有利于人才的培養(yǎng)［2-4］。有機(jī)化學(xué)是化學(xué)化工專業(yè)重要的基礎(chǔ)理論課，其相關(guān)理論知識(shí)在諸多領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，如醫(yī)藥、農(nóng)藥、石油化工、精細(xì)化工、材料等，有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)在以上工業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用的案例眾多。有機(jī)化學(xué)反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)最基本和最重要的內(nèi)容，是學(xué)生必須掌握的重要知識(shí)點(diǎn)。許多藥物都是通過化學(xué)合成的方法進(jìn)行生產(chǎn)，有機(jī)化學(xué)反應(yīng)是藥物合成的基礎(chǔ)，有機(jī)化學(xué)反應(yīng)在藥物生成過程中得到廣泛應(yīng)用，如在尼美舒利的合成中應(yīng)用了一些基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。

1 尼美舒利的合成方法

1.1 尼美舒利的簡介

尼美舒利(nimesulide)化學(xué)名稱為N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，是瑞士Helsinn公司的專利產(chǎn)品，1985年在意大利首次上市，目前已在50多個(gè)國家使用，其市場規(guī)模超過10億美元。尼美舒利是一種非甾體抗炎藥，該藥的生物利用度高，抗炎作用強(qiáng)，并具有解熱和鎮(zhèn)痛作用，且毒性低，治療指數(shù)高。臨床上主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸道炎癥、耳鼻喉科炎癥、軟組織和口腔炎癥以及與之相伴的發(fā)燒、疼痛等，還可用于各種手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)［5］。尼美舒利褐色結(jié)晶，熔點(diǎn):144～147℃。

1.2 尼美舒利的合成路線

尼美舒利有多種合成方法［5-7］，其中比較經(jīng)典的合成方法(見圖1):由苯經(jīng)過溴化、硝化、親核取代、還原、磺?；拖趸?步反應(yīng)，得到尼美舒利產(chǎn)品。

2 尼美舒利作為有機(jī)化學(xué)教學(xué)案例的分析

2.1 尼美舒利合成中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)

尼美舒利由苯出發(fā)經(jīng)過6步反應(yīng)得到。第1步為溴化反應(yīng)，溴在三溴化鐵催化下與苯(1)發(fā)生親電取代反應(yīng)生成溴苯(2)。第2步為硝化反應(yīng)，濃硝酸和濃硫酸混合酸作為硝化試劑與溴苯發(fā)生親電取代反應(yīng)生成鄰硝基溴苯(3)。第3步為親核取代反應(yīng)，由苯氧負(fù)離子作為親核試劑對(duì)鄰硝基溴苯中溴原子所連的碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，苯氧基取代溴原子，生成鄰硝基二苯醚(4)。第4步為還原反應(yīng)，由Raney鎳催化氫化將硝基還原為氨基，得到2-苯氧基苯胺(5)。第5步為磺酰化反應(yīng)，在有機(jī)堿存在下，由甲磺酰氯作為磺?；噭?duì)氨基進(jìn)行磺?；玫絅-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺(6)。第6步為硝化反應(yīng)，由硝酸作為硝化試劑與N-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺發(fā)生親電取代反應(yīng)，在甲磺酰氨基的對(duì)位引入硝基，得到尼美舒利(7)。

圖1 尼美舒利合成路線

2.2 合成尼美舒利有機(jī)化學(xué)反應(yīng)案例分析

尼美舒利合成所采用的反應(yīng)幾乎都是有機(jī)化學(xué)教材中基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，合成方法中反應(yīng)類型有親電取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、還原反應(yīng)和磺?；磻?yīng)。應(yīng)用有機(jī)化學(xué)教材中的知識(shí)點(diǎn)較多，第2步反應(yīng)應(yīng)用了苯環(huán)的親電取代定位效應(yīng)，溴苯中溴原子為鄰對(duì)位定位基，硝化主要得到鄰位和對(duì)位產(chǎn)物，可通過分離得到鄰硝基溴苯。最后一步硝化反應(yīng)也應(yīng)用了苯環(huán)的親電取代定位效應(yīng)，苯環(huán)上的苯氧基和甲磺酰胺基都是給電子的鄰對(duì)位定位基，甲磺酰胺基給電子能力大于苯氧基。根據(jù)定位規(guī)則，若原有兩個(gè)取代基是同一類，則第三個(gè)取代基進(jìn)入的位置主要受強(qiáng)的定位基的支配，因此，硝化時(shí)在甲磺酰胺基的對(duì)位引入硝基。第4步為硝基的還原反應(yīng)，采用雷尼鎳催化氫化對(duì)硝基進(jìn)行還原，相比教材中用金屬鐵或鋅在鹽酸條件下還原硝基到氨基，此方法更符合綠色化學(xué)要求，原子經(jīng)濟(jì)性高，副產(chǎn)物較少。第3步為溴化物的親核取代反應(yīng)，鄰硝基溴苯的溴原子連在苯環(huán)上，反應(yīng)活性較差，由于硝基的強(qiáng)吸電子作用使得與溴原子相連的碳原子的電子云密度大大降低，有利于親核試劑進(jìn)攻，采用親核試劑苯氧基負(fù)離子進(jìn)行反應(yīng)。第5步為氨基的磺?；磻?yīng)，在吡啶作有機(jī)堿條件下，由甲磺酰氯做磺?；噭c2-苯氧基苯胺的氨基進(jìn)行磺?；磻?yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫與吡啶作用生產(chǎn)吡啶鹽酸鹽。以上所應(yīng)用的知識(shí)點(diǎn)分別與有機(jī)化學(xué)教材中芳烴、含氮有機(jī)化合物、含硫有機(jī)化合物等章節(jié)內(nèi)容相關(guān)，可以在以上章節(jié)教學(xué)過程中引入此教學(xué)案例，分析合成尼美舒利中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，啟發(fā)學(xué)生進(jìn)行有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的學(xué)習(xí)。

通過在教學(xué)中引入尼美舒利合成中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)案例，能夠使學(xué)生了解藥物生產(chǎn)的基礎(chǔ)是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用性，使學(xué)生對(duì)枯燥乏味的有機(jī)化學(xué)最基本和最重要的內(nèi)容有機(jī)化學(xué)反應(yīng)感興趣，從而提高教學(xué)效果。

3 結(jié)論

尼美舒利是以苯為起始原料經(jīng)過溴化、硝化、親核取代、還原、磺?；拖趸?步反應(yīng)得到的藥物。在教學(xué)中引入尼美舒利合成中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)教學(xué)案例，可以有效提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，進(jìn)一步激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性，增進(jìn)課堂教學(xué)互動(dòng)，提高教學(xué)效果，有利于應(yīng)用型人才的培養(yǎng)。

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