胡汪焱 李凌云 鐘光祥

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310032)

0 前言

6-丙基-2-硫尿嘧啶 （1，6-n-propyl-2-thiouracil，CAS:3249-68-1）是一種能夠有效治療甲亢的藥物[1]，其主要作用機(jī)制是抑制甲狀腺內(nèi)的過氧化酶系統(tǒng)，使得被攝入到甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的碘化物不能被氧化成活性碘，使酪氨酸不能被氧化，同時(shí)使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的縮合過程受阻而不能生成甲狀腺激素[2,3]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)1也是重要的藥物中間體，其衍生物也具有良好的抗病毒活性[4,5]。

文獻(xiàn)中，丙基硫尿嘧啶的合成方法主要有如下幾種：

文獻(xiàn)中，方法a[6]在環(huán)合時(shí),使用金屬鈉作催化劑，增加了生產(chǎn)操作的危險(xiǎn)性，且在該條件下反應(yīng)收率不高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。方法b[7]在a的基礎(chǔ)上有所改進(jìn)，但收率不高，且醇鈉要現(xiàn)配現(xiàn)用，給生產(chǎn)操作帶來不便。方法c[5]雖然反應(yīng)溫和，但原料復(fù)雜，不易得到，增加了成本。方法d[8]在實(shí)驗(yàn)中用到大量的乙醚，需要多次減壓蒸餾，并以乙醇鈉做縮合劑，增加了工業(yè)生產(chǎn)的難度和危險(xiǎn)性。

本文對(duì)1的合成 （Scheme 1）以丙二酸二乙酯為起始原料，制得丙二酸單乙酯鉀，簡(jiǎn)化了中間體2的合成，并用KOH作為胺酮脫水的縮合劑，反應(yīng)溫和，中間體毋需提純，簡(jiǎn)化了操作流程，提高了產(chǎn)品收率，使其更適合于工業(yè)生產(chǎn)。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀；Nicolet AVATAR 370 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片）；Bruker AC-80(500MHz）型核磁共振儀，稱量天平為TIANYI JA2003(準(zhǔn)確至0.1 g）。所用試劑中，丙二酸二乙酯為工業(yè)品，其他均為化學(xué)純。

1.2 丙二酸單乙酯鉀鹽的制備

向500 mL三口瓶中加入80.0 g（0.500 mol）丙二酸二乙酯，80 mL無水乙醇，在保溫15℃的條件下滴加29.4 g（0.525 mol）KOH的無水乙醇溶液120 mL，生成大量白色固體物質(zhì)，滴加完成之后，保溫?cái)嚢? h，抽濾后用無水乙醇（50 mL）洗滌兩遍，烘干，得到丙二酸單乙酯鉀鹽73.9 g（白色固體），粗品收率86.94%，毋需提純，可直接用于下步反應(yīng)。

1.3 丁酰乙酸乙酯的合成（例1）

依次向500 mL三口瓶中加入9.5 g(0.055 mol）丙二酸單乙酯鉀鹽粗品、9.0 g(0.095 mol）無水氯化鎂、30 mL三乙胺和80 mL乙腈，攪拌0.5 h，固體全部溶解。在冰浴條件下(5℃以下）滴加丁酰氯5.3 g(0.050 mol），冰浴保溫，攪拌過夜。然后回流反應(yīng)5 h，冷卻，用13%HCl調(diào)節(jié)pH=2，攪拌1 h，分液，取有機(jī)相，并用乙酸乙酯反向萃取水相，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸去溶劑，得到澄清微黃色的油狀液體6.6 g，即為丁酰乙酸乙酯 (中間體2），粗品收率82.50%，毋需提純，可直接用于下步反應(yīng)。

1.4 丙基硫尿嘧啶的合成（例2）

依次向500 mL三口瓶中加入100 mL無水乙醇、3.2 g（0.057 mol）氫氧化鉀、1.9 g（0.025 mol）硫脲（經(jīng)過碾磨），加熱至回流，攪拌至完全溶解；冷卻至室溫，加入所制的丁酰乙酸乙酯9.0 g（0.057 mol），回流 5 h，冷卻，加入 80 mL 水溶解，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2，攪拌0.5 h，出現(xiàn)大量的類白色固體，抽濾，烘干，即得到目標(biāo)化合物1，3.6 g，收率：84.71%。 M.p.>200℃；1H NMR （500 MHz,DMSO,δ ppm）:0.88 （t,3H,J=7.5 Hz,CH3）,1.56（m,2H,J=7.5 Hz,CH2）,2.33 （t,2H,J=7.5 Hz,CH2）,5.69 （s,1H,J=7.5 Hz,5-H）,12.22 （s,1H,NH） 12.27 （s,1H,NH）；IR ν:3128,2930,1653,1627,1558,1445 cm-1;EI-MS m/z（%） :170 （M+,100）。

2 合成工藝的優(yōu)化

2.1 丁酰乙酸乙酯的合成

采用單因素實(shí)驗(yàn)法，考察了投料比、反應(yīng)時(shí)間和催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響。

2.1.1 投料比的影響

改變丙二酸單乙酯鉀的投料比 （其他不變），根據(jù)例1的工藝，考察其對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 投料比對(duì)實(shí)驗(yàn)的收率的影響Table1 The effect of material mole ratio on the yield

從表1中可以看出，丙二酸單乙酯鉀的投料比對(duì)收率有一定的影響，最佳的投料比是1.10︰1.00。

2.1.2 回流時(shí)間的影響

在優(yōu)選投料比條件下、改變回流時(shí)間（其他不變），根據(jù)例1的工藝，考察回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 The effect of reaction time on the yield

從表2中可以看出：回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)有一定的影響，當(dāng)回流時(shí)間達(dá)到5 h時(shí)反應(yīng)收率最高，隨著回流時(shí)間的增加反應(yīng)收率有所下降?？赡苁歉邷叵路磻?yīng)時(shí)間過長(zhǎng)、導(dǎo)致了副產(chǎn)物增多。

2.1.3 催化劑的影響

在優(yōu)選的投料比和回流時(shí)間的條件下，改變催化劑用量（其他不變），根據(jù)例1的工藝，考察其對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 催化劑的用量對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響Table 3 The effect of catalyst dosage on the yield

從表3中可以看出：MgCl2的用量對(duì)反應(yīng)收率有一定的影響，說明無水氯化鎂能夠有效地催化該反應(yīng)。

2.1.4 優(yōu)化的工藝條件

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，優(yōu)選工藝條件為：投料比：n(丁酰氯） /n(鉀鹽） /n(無水氯化鎂） =1.00/1.10/1.90，回流時(shí)間5 h，粗品收率82.50%。中間體2毋須提純，可直接用于下步反應(yīng)。

2.2 丙基硫脲嘧啶的合成

本實(shí)驗(yàn)也是按照單因素實(shí)驗(yàn)法，考慮投料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。

2.2.1 投料比的影響

改變硫脲的投料量（其他不變），根據(jù)例2的工藝，考察硫脲的投料量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 投料比對(duì)實(shí)驗(yàn)收率的影響Table 4 The effect of material mole ratio on the yield

從表4中可以看出：投料比為2.30:1.00時(shí)收率最高。

2.2.2 溫度的影響

在優(yōu)選的投料比下，改變反應(yīng)溫度（其他不變），根據(jù)例2的工藝，考察溫度對(duì)反應(yīng)的影響，其結(jié)果如表5所示。

從表5中可以看出：在90℃下反應(yīng)收率最高。溫度過高，可能會(huì)發(fā)生自身縮合影響實(shí)驗(yàn)收率。

2.2.3 催化劑量的影響

在優(yōu)選的投料比和反應(yīng)溫度下，改變催化劑用量（其他條件不變），根據(jù)例2的工藝，考察催化劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表6。

表6 催化劑用量對(duì)實(shí)驗(yàn)收率的影響Table 6 The effect of catalyst dosage on the yield

從表6中可以看出：KOH用量對(duì)反應(yīng)收率影響很大。但如果KOH過量太多，則會(huì)增加丁酰乙酸乙酯的皂化反應(yīng)，影響反應(yīng)收率。

2.2.4 優(yōu)化的工藝條件

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，優(yōu)選的工藝條件為：投料比：n(硫脲）/n(丁酰乙酸乙酯）/n(氫氧化鉀）=1.00/2.30/2.30，反應(yīng)溫度90℃，產(chǎn)物收率為84.71%。

3 結(jié)束語

以丁酰氯和丙二酸單乙酯鉀為起始原料，經(jīng)縮合得到丁酰乙酸乙酯，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，收率82.50%（毋須提純）；然后以丁酰乙酸乙酯和硫脲為原料，經(jīng)過脫水、脫醇縮合成環(huán)后得到6-丙基-2-硫尿嘧啶，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，收率為84.71%，純度≥98%。

本工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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