孫 建胡惟孝單 尚

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310032;2.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310032）

1 引言

5-氟尿嘧啶（5-Fu）及其衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域一直是人們研究的熱點(diǎn)。近20年來(lái)大量的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在對(duì)5-氟尿嘧啶N-1和N-3位的修飾，并且產(chǎn)生了許多具有生理活性的試劑[1-20]。 其中，5-氟尿嘧啶-異噁唑啉/異噁唑/三唑雙雜環(huán)化合物頻繁的被報(bào)道具有潛在的抗菌、抗病毒以及抗癌活性[1-3]。例如，5-氟尿嘧啶N-1位連接的三唑多雜環(huán)化合物1被報(bào)道具有抗菌活性[1]，三唑化合物2被報(bào)道具有潛在的抗HIV活性[2]。

這些雙雜環(huán)核苷類似物均可由N1炔丙基或烯丙基取代的-5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到。例如，雙雜環(huán)核苷類似物 3[4]， 4[5]和 5[2]的合成（Sheme 1）。

同理，N3-異噁唑啉/異噁唑/三唑取代的雙雜環(huán)-5-氟尿嘧啶衍生物也可由相應(yīng)的N3-炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到。由于這些雙雜環(huán)化合物潛在的生理及藥物應(yīng)用價(jià)值，因此設(shè)計(jì)一種通用有效的合成N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法顯得尤為重要。

2 N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法

2.1 直接取代合成法

文獻(xiàn)中報(bào)道的直接合成N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法主要有以下5種：

(1)在5-氟尿嘧啶與溴丙烯的DMSO混合溶液中，以K2CO3作堿，以NaI作催化劑通過(guò)加熱反應(yīng)得到[6](Scheme 2)：

在此反應(yīng)條件下 (DMSO作反應(yīng)溶劑，K2CO3作堿時(shí))，當(dāng)使用的烷基化試劑為不活潑的鹵代烴時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物以N3烷基化產(chǎn)物為主；當(dāng)使用的鹵代烴為活潑鹵代烴時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物則以N1烷基化產(chǎn)物為主。此法的主要缺點(diǎn)是產(chǎn)率低，由于使用了DMSO作為反應(yīng)溶劑造成了后處理困難。

(2)以K2CO3作堿，通過(guò)5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中室溫反應(yīng)制備[7](Scheme 3)：

與(1)中所描述的方法相類似，5-Fu首先要與K2CO3作用生成糊狀物，但是反應(yīng)所需的時(shí)間遠(yuǎn)較前者長(zhǎng)，生成鉀鹽的過(guò)程通常需要在室溫條件下經(jīng)過(guò)數(shù)天的攪拌才能完成。雖然單烯丙基取代產(chǎn)物和雙烯丙基取代產(chǎn)物的總產(chǎn)率達(dá)到了73.9%，但是，其中只有32.4%為單烯丙基取代產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物中單雙烯丙基取代產(chǎn)物的摩爾比值隨K2CO3及溴丙烯用量而不斷發(fā)生變化（Table 1）。

Table 1 產(chǎn)物中N1,N3-雙烯丙基取代產(chǎn)物與N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的摩爾比

(3)以NaH作堿，通過(guò)5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中攪拌反應(yīng)制備[8](Scheme 4)：

通常認(rèn)為5-氟尿嘧啶的N1上的H遠(yuǎn)較N3位上的H活潑，所以N1，N3-二烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是以NaH做堿制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶時(shí)的唯一副產(chǎn)物，抑制副反應(yīng)的關(guān)鍵是控制反應(yīng)溫度(Table 2)：

Table 2.NaH作堿時(shí),溫度對(duì)5-氟尿嘧啶與溴丙烯反應(yīng)結(jié)果的影響

(4)以Pd(PPh3)4/dppf作混合催化劑，催化5-氟尿嘧啶與3-乙氧基丙烯反應(yīng)制備N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶[9](Scheme 5)：

此法雖然是一種制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的新方法，但是產(chǎn)率僅有52%，且反應(yīng)中所用的催化劑不易制備，限制了它的應(yīng)用。

(5)另外一種新的用于制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法是以TsIm作催化劑催化5-氟尿嘧啶與烯丙醇反應(yīng)制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶[10](Scheme 6)：

該反應(yīng)的產(chǎn)率只有54%，后處理困難,同時(shí)TsIm不易購(gòu)得,進(jìn)一步應(yīng)用受到了限制.

文獻(xiàn)中報(bào)道的通過(guò)直接取代的方式制備N1-炔丙基-5-氟尿嘧啶的方法有以下兩種:

(1)以NaH作堿,通過(guò)5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應(yīng)制備[1](Scheme 7)：

(2)以K2CO3作堿,通過(guò)5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應(yīng)制備[2](Scheme 8)：

以上兩種制備N1-單烯丙基或炔丙基取代-5-氟尿嘧啶的產(chǎn)率分別為73%[1]和52%[2]且均具有操作簡(jiǎn)單，后處理方便的特點(diǎn)，是合成該類化合物的一種比較理想的方法。

2.2 間接取代合成法

5-氟尿嘧啶直接烷基化的結(jié)果是產(chǎn)生N-1或者是N-3烷基化的產(chǎn)物，也可能是雙烷基化產(chǎn)物，這主要取決與反應(yīng)底物以及反應(yīng)條件的不同。Michel等利用4-位S原子取代的5-氟尿嘧啶，經(jīng)S原子烷基化、N1烷基化以及 HCl和CH3OH脫保護(hù)等步驟間接合成了N1炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶[11](Scheme 9)。

2.3 N保護(hù)法制備炔丙基/烯丙基-5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶嘧啶衍生物合成過(guò)程中常用的N保護(hù)基包括苯甲酰基[20,21]、三氯乙氧甲?；鵞3]、芐氧甲?；鵞12]、芐基[22]和二苯甲基[23]等。但是，大多數(shù)保護(hù)基都存在保護(hù)和脫保護(hù)困難等問(wèn)題。

Nagase等[12]報(bào)道了一種利用芐氧甲酰基作為N保護(hù)基制備N1或N3烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的方法 (Scheme 10)。

3 結(jié)束語(yǔ)

N1-炔丙基或烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是一種重要的藥物合成中間體，文獻(xiàn)中報(bào)道的也比較多（N3-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶也有文獻(xiàn)報(bào)道），近年來(lái)其在有機(jī)合成中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。但是，文獻(xiàn)中并未報(bào)道過(guò)有關(guān)N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法，鑒于此類化合物的重要應(yīng)用，因此開(kāi)發(fā)一種新的、有效的合成N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法是很有價(jià)值的。

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