王 靜 趙月月

1）解放軍第四六三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 沈陽 110042 2）解放軍95895部隊(duì)衛(wèi)生所 新民 110315

急性腦梗死是中老年患者多發(fā)的一種常見疾病，其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，因其致殘率高、治愈率低、恢復(fù)慢，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。目前用于治療該病的藥物及治療方法較多，但療效不一［1］。人尿激肽原酶（human urinary kallikrein）是一種通過激肽原酶－激肽系統(tǒng)而發(fā)揮治療作用的藥物，我科從2009－01—2010－01采用人尿激肽原酶注射劑治療60例急性腦梗死患者，取得較理想治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)（1）首發(fā)急性腦梗死，4≤NIHSS≤20；（2）≥18歲的住院病人，性別不限；（3）發(fā)病后48h內(nèi)；（4）腦CT排除出血可能；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）NIHSS≤3或NIHSS≥21；（2）以往有腦腫瘤、腦外傷及其他腦部病變者，2a內(nèi)有腦出血病史；（3）心功能不全者，慢性肝?。ˋ／G倒置），ALT升高（大于正常值1.5倍），血肌酐升高（大于正常值1.5倍）；（4）近期患出血性疾病或有出血傾向者；（5）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2一般資料用隨機(jī)數(shù)字法將2009－01—2010－01住院的急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組60例，年齡45～80歲，平均（61±10）歲；對(duì)照組60例，年齡48～81歲，平均（62±9）歲。

1.3治療方法實(shí)驗(yàn)組采用人尿激肽原酶（通用名：尤瑞克林，商品名：凱力康，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）0.15 PNAU加入生理鹽水100mL靜滴（1h滴完）共14d，以及丹參川芎嗪（貴州拜特制藥有限公司）10mL加入生理鹽水250mL靜滴，qd，14d；對(duì)照組則采用丹參川芎嗪聯(lián)合奧扎格雷鈉氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司）80mg，qd，共14 d。觀察期根據(jù)患者的病情，可酌情使用脫水劑、利尿藥、降壓藥、他汀類調(diào)脂藥物和抗血小板藥物。在用藥前24h和整個(gè)用藥周期內(nèi)，禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEⅠ）類降壓藥物，治療前后監(jiān)測(cè)血壓、血尿常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能，并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)定于治療前后采用NIHSS評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損程度，mRS評(píng)定患者殘障程度。臨床療效根據(jù)治療前后NIHSS評(píng)分的變化及殘障水平評(píng)定：（1）基本痊愈，NIHSS評(píng)分減少90%～100%，殘障水平0級(jí)；（2）顯著進(jìn)步，NIHSS評(píng)分減少46%～89%，殘障水平1～3級(jí)；（3）進(jìn)步，NIHSS評(píng)分減少18%～45%；（4）無變化，NIHSS評(píng)分減少或增加＜18%；（5）惡化，NIHSS評(píng)分增加≥18%；（6）死亡。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，所有數(shù)據(jù)用（s）表示，治療前后NHISS和mRS的評(píng)分采用t檢驗(yàn)，2組的治療效果比較采用四格表卡方檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者的年齡、性別及治療前神經(jīng)功能缺損程度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著差異性（P＞0.05），具有可比性。治療14d后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組平均NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），見表1；但2組療效經(jīng)卡方檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組總有效率83.3%較對(duì)照組46.7%治療效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。治療期間實(shí)驗(yàn)組1例患者出現(xiàn)上腹部不適、惡心癥狀，經(jīng)減慢滴速后癥狀緩解；另1例在靜滴尤瑞克林期間自行上衛(wèi)生間，站立后突然出現(xiàn)言語不清、偏癱加重，急測(cè)血壓80／50mmHg，立即給予心電、血壓監(jiān)護(hù)，多巴胺靜推，血壓升至130／70mmHg后上述癥狀逐漸緩解。治療前、后2組的實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)（血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖）均無顯著性變化。

表1 2組治療前后NIHSS和mRS的變化 （s）

表1 2組治療前后NIHSS和mRS的變化 （s）

注：＊P＜0.01

組別 n 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 60 NIHSS 8.69±3.80 3.63±2.21＊mRS 3.31±0.99 1.78±1.13＊對(duì)照組 60 NIHSS 7.66±2.75 4.60±2.59＊mRS 3.25±1.05 2.93±1.34＊

表2 治療后2組療效比較 ［n（%）］

3 討論

尤瑞克林是由健康男性尿液中提取的糖蛋白，它通過激肽－激肽原酶系統(tǒng)（kallikrein－kinin system，KKS）發(fā)揮作用，該系統(tǒng)在動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在，參與機(jī)體的炎癥與應(yīng)激等病理生理反應(yīng)。近來的研究發(fā)現(xiàn)，KKS系統(tǒng)在腦卒中患者體內(nèi)被異常激活，使腦卒中患者的激肽水平明顯高于正常人，提示該系統(tǒng)在缺血性腦損傷中具有一定作用［2］。尤瑞克林作為組織型激肽原酶作用于激肽原，產(chǎn)生十肽物質(zhì)（KBK），十肽物質(zhì)在激肽酶的作用下產(chǎn)生九肽調(diào)節(jié)物（DK），從而發(fā)揮功效。其機(jī)制可能有：（1）選擇性擴(kuò)張腦缺血部位血管，增加血液區(qū)血液灌注，改善缺血腦組織能量和氧供應(yīng)［3］。激肽原酶－激肽系統(tǒng)是通過受體發(fā)揮其活性的，受體有B1、B2兩類。而B1受體可在組織缺血損傷后，由損傷組織血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)，大量生成。而九肽調(diào)節(jié)物（DK）對(duì)B1受體具有高親和性，從而高選擇性的作用于B1受體，靶向性擴(kuò)張腦梗死缺血區(qū)細(xì)小動(dòng)脈，改善缺血和損傷部位的血供、氧供［4］。（2）促進(jìn)腦缺血后局部血管再生。激肽原酶－激肽系統(tǒng)在血管發(fā)育和血管修復(fù)等方面具有重要作用［5－8］。組織型激肽原酶被證明是一種促血管再生因子，局部組織缺血后，內(nèi)源性組織型激肽原酶水平上升，外源性補(bǔ)充激肽原酶能更有效地促進(jìn)局部血管再生［9－11］。有研究表明，遺傳性激肽受體缺乏癥能使缺血區(qū)無法形成新生血管，故激肽受體在促進(jìn)缺血組織新生血管形成中起著重要作用［12－13］。在急性缺血性腦卒中時(shí)，激肽受體常處于高表達(dá)狀態(tài)，能使新生血管的形成增多，有效建立側(cè)支循環(huán)，改善缺血區(qū)血液灌注。（3）促進(jìn)腦缺血后的神經(jīng)再生。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，組織型激肽原酶基因治療能促進(jìn)局部缺血腦組織內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞存活并從缺血半暗帶向核心區(qū)遷移，以及促進(jìn)局部缺血腦組織內(nèi)增殖細(xì)胞核抗原標(biāo)記的細(xì)胞表達(dá)增多。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，激肽能以劑量依賴方式顯著增加能與Brdu結(jié)合的神經(jīng)元數(shù)量，提示激肽可刺激原代培養(yǎng)的神經(jīng)元增殖，即激肽原酶－激肽系統(tǒng)具有促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)再生的作用［14］。（4）對(duì)缺血腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用。激肽原酶－激肽系統(tǒng)可能通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶使NO產(chǎn)生增加，后者在缺血腦組織中能抑制NADPH氧化酶的活性，減少活性氧生成，并由此減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而提高膠質(zhì)細(xì)胞的存活率，促使其從缺血半暗帶向缺血核心區(qū)遷移，最終對(duì)缺血性卒中起神經(jīng)保護(hù)作用［14－15］。

本臨床實(shí)驗(yàn)中，1例出現(xiàn)上腹部不適、惡心癥狀，減慢滴速后癥狀緩解，考慮與滴速過快有關(guān)；另1例去衛(wèi)生間時(shí)出現(xiàn)體位性低血壓，經(jīng)靜推多巴胺升壓治療后癥狀緩解，因未合用ACEI類降壓藥，故該反應(yīng)考慮與輸液速度過快、體位突然改變有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)用同樣劑量人尿激肽原酶給麻醉狗作靜脈注射和滴注，比較二者對(duì)血壓和脈率的影響，發(fā)現(xiàn)靜脈注射能明顯降低血壓和增加脈率，但滴注則反應(yīng)輕微［16］。故建議控制輸液速度在60min以上，且要求患者靜滴時(shí)及靜滴后30min臥床，禁止下地活動(dòng)。尤瑞克林治療急性腦梗死安全、有效，給臨床醫(yī)生提供了一個(gè)新的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

［1］潘更毅，史巖 .急性腦梗死個(gè)體化早期康復(fù)治療的臨床分析［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（2）：81－82.

［2］Wagner S，Kalb P，LukosavaM，et al.Activation of the tissue kallikrein－kinin system in stroke［J］.J Neurol Sci，2002，202：75－76.

［3］Nagano H，Suzuki T，Tomoguri T，et al.Pharmacological studies on human urinary kallidinogenase（SK－827）：effects on cerebral metabolism［J］.Yakugaku Zasshi，1993，113：825－828.

［4］Campbell DJ.The kallikrein－kinin system in humans［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2001，28：1 060－1 065.

［5］Perez V，Leiva－Salcedo E，Acuna－Castillo C，et al.T－kininogen induces endothelial cell proliferation［J］.Mech Ageing Dev，2006，127：282－289.

［6］Milkiewicz M，Ispanovic E，Doyle JL，et al.Regulators of angiogernesis and strategies for their therapeutic manipulation［J］.Int J Biochem Cell Biol，2006，38：333－357.

［7］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therap with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2004，97：679－687.

［8］Emanuelia C，Madeddu P.Human tissue kallikrein：a new bullet for the treatment of ischemia［J］.Curr Pharm Des，2003，9：589－597.

［9］Porcu P，Emanueli C，Kapatsoris M，et al.Reversal of angiogenic growth factor upregulation by revascularization of lower limb ischemia［J］.Circulation，2002，105：67－72.

［10］Emanueli C，Minasi A，Zacheo A，et al.Local delivery of human tissue kallikrein gene accelerates spontaneous angiogenesis in mouse model of hindlimb ischemia［J］.Circulation，2001，103：125－132.

［11］Emsnueli C，Salis MB，Stacca T，et al.Rescue of impaired angiogenesis in spontaneously hypertensive rats by intramuscular human tissue kallikreingene transfer［J］.Hypertension，2001，38：136－141.

［12］Emanueli C，Bonaria SalisM，Stacca T，et al.Targeting kinin B1receptor for therapeutic neovascularization［J］.Circulation，2002，105：360－366.

［13］Lumenta DB，Plesnila N，Klasner B，et al.Neuroprotective effects of a postischemic treatment with a bradykinin B2receptor antagonist in a rat model of temporary focal cerebral ischemia［J］.Brain Res，2006，1 069：227－234.

［14］Xia CF，Yin H，Yao YY，et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inhibiting apoptosis and promoting angiogenesis and neurogenesis［J］.Hum Gene Ther，2006，17：206－219.

［15］Xia CF，Yin H，Borlongan CV，et al.Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cell migration and inhibiting apoptosis［J］.Hypertension，2004，43：452－459.

［16］Suzuki T，Hirooka K，Nakamura S，et al.Pharmacological studies of human urinary kallidinogenase（SK－827）：effects on arterial and regional blood flow［J］.App Pharmacol，1993，45：367－373.