陳穎穎 丁峰

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎臟科 上海 200040）

進(jìn)展性腎病患者漸趨增多。如何減慢或停止此病的進(jìn)展、阻止終末期腎?。╡nd stage renal disease, ESRD）的發(fā)生一直是腎臟病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。盡管腎病的進(jìn)展有多種途徑，但人們?cè)谂ふ覍?dǎo)致此病進(jìn)展的共同通路，并嘗試對(duì)其采取防治措施。在過(guò)去的幾十年里，通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察已得出了較為肯定的結(jié)論：降低血壓及減少尿蛋白的排出是阻止腎臟進(jìn)行性損傷的最主要措施。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiontensin system, RAS）能較成功地降低血壓及減少尿蛋白的排出，從而達(dá)到保護(hù)腎臟、阻止腎病進(jìn)展的目的。

RAS是機(jī)體調(diào)節(jié)血壓及維持水和電解質(zhì)平衡的主要系統(tǒng)，對(duì)維持腎臟的正常生理功能具有極其重要的作用。血管緊張素原（AGT）主要由肝臟合成并釋放入血，在血漿腎素作用下酶解為血管緊張素（Ang）Ⅰ，后者再被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）降解為AngⅡ。AngⅡ是RAS的主要效應(yīng)分子，通過(guò)作用于靶細(xì)胞膜上的血管緊張素II受體AT1和AT2受體產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)（圖1）。近年來(lái)的大量研究一致認(rèn)為，腎臟局部RAS在腎病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。腎臟具有完整的RAS各組分。腎素能由球旁細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞合成；AGT和ACE可由近端腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生。AT1受體存在于腎臟小動(dòng)脈（包括腎小球入、出球小動(dòng)脈）、腎小球系膜細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞上；AT2受體存在于近端腎小管上皮細(xì)胞上。RAS活性異常可導(dǎo)致多種器官、特別是腎臟發(fā)生病理變化。在慢性腎?。–KD）中，RAS活性呈上調(diào)狀態(tài)。作為RAS的主要效應(yīng)分子之一，AngⅡ能通過(guò)多種途徑引起腎小球損害，在CKD的發(fā)病和進(jìn)展中起著重要作用。AngⅡ能通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)作用使血壓上升、腎小球毛細(xì)血管壓上升和濾過(guò)膜通透性增加致蛋白尿等而促進(jìn)腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化發(fā)展，還能通過(guò)非血流動(dòng)力學(xué)作用如上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和誘導(dǎo)具有腎毒性的氧自由基產(chǎn)生而促進(jìn)細(xì)胞增生、組織重塑和干擾素的產(chǎn)生，由此加重蛋白尿等并加快病變的發(fā)展。目前，阻斷或降低RAS的活性已成為延緩多種腎病進(jìn)展的極為重要的手段。

圖1 RAS的主要生理作用

根據(jù)阻斷RAS的環(huán)節(jié)的不同，RAS阻斷劑可主要分為ACE抑制劑、AngⅡ受體阻滯劑（ARB）、直接腎素抑制劑（DRI）和醛固酮受體拮抗劑。本文簡(jiǎn)述這些RAS阻斷劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用及在CKD治療中的應(yīng)用。

1 ACE抑制劑和ARB的應(yīng)用

1.1 作用機(jī)制

ACE抑制劑的作用機(jī)制：ACE不僅能催化AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，還能催化緩激肽等肽類血管擴(kuò)張物質(zhì)的降解。ACE抑制劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ACE使循環(huán)和組織中的AngⅡ生成減少，同時(shí)提高緩激肽、一氧化氮和前列腺素等血管擴(kuò)張物質(zhì)的相對(duì)濃度。ACE抑制劑也能阻斷Ang 1~7的降解，由此進(jìn)一步拮抗AngⅡ的血管收縮和纖維增生作用。

ARB的作用機(jī)制：ARB能在AT1受體水平上阻斷RAS，抑制不同代謝途徑、包括非ACE途徑生成的AngⅡ的作用，同時(shí)反饋性地引起AngⅡ和AT2受體水平上調(diào)，促使AngⅡ更多地與AT2受體結(jié)合，最終產(chǎn)生舒張血管、降低血壓的作用。

1.2 在CKD治療中的應(yīng)用

ACE抑制劑和ARB對(duì)腎臟的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①血流動(dòng)力學(xué)作用，包括有效降低血壓、擴(kuò)張出球小動(dòng)脈的作用大于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的作用和降低腎小球球內(nèi)壓；②AngⅡ會(huì)改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障、增加其通透性，而ACE抑制劑和ARB能阻斷AngⅡ的效應(yīng)、減少尿蛋白的濾過(guò)；③ACE抑制劑和ARB能抑制細(xì)胞增殖及肥大、減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積和延緩腎纖維化進(jìn)展。

1.2.1 控制高血壓

ACE抑制劑和ARB能經(jīng)降低Ang生成、增加緩激肽和前列腺素等血管擴(kuò)張物質(zhì)的相對(duì)濃度而降低外周血管阻力，同時(shí)可通過(guò)減少醛固酮合成與分泌、促進(jìn)腎小管Na+和K+交換、增加腎小管上皮細(xì)胞對(duì)利尿劑的敏感性等機(jī)制而促進(jìn)腎臟排鈉、減少水鈉潴留，最終有效降低循環(huán)系統(tǒng)的高血壓。在腎臟局部，抑制AngⅡ可以擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球高內(nèi)壓、高灌注和高濾過(guò)，減緩腎臟病變。CKD患者的高血壓發(fā)生率很高且大多嚴(yán)重并難以治療，而持續(xù)性的高血壓會(huì)促進(jìn)腎損害進(jìn)展，導(dǎo)致嚴(yán)重的心、腦血管并發(fā)癥。因此，腎病合并高血壓（包括原發(fā)性和腎實(shí)質(zhì)性高血壓）患者應(yīng)積極接受治療并力爭(zhēng)血壓達(dá)標(biāo)。美國(guó)《國(guó)家聯(lián)合委員會(huì)關(guān)于高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療的第7次報(bào)告（JNC-7）》中推薦的糖尿病和CKD患者的降壓靶目標(biāo)為＜130/80 mmHg。MDRD研究結(jié)果表明，尿蛋白值≥1 g/d時(shí)，血壓應(yīng)降至125/75 mmHg（平均動(dòng)脈壓92 mmHg）；尿蛋白值＜1 g/d時(shí)，血壓應(yīng)降至130/80 mmHg（平均動(dòng)脈壓97 mmHg）[1]。另外，ACE抑制劑和ARB在降壓的同時(shí)還具有不伴有反射性心率加快、長(zhǎng)期使用不易引起脂質(zhì)代謝紊亂等優(yōu)點(diǎn)。

1.2.2 減少蛋白尿

蛋白尿不但是腎小球損傷的后果，也是CKD進(jìn)展和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。RAS阻斷劑能通過(guò)降低腎小球跨膜壓、調(diào)整腎小球基底膜主要成分硫酸類肝素的合成和降低對(duì)大分子的通透性而減少蛋白尿。此外，緩激肽也有助于減少蛋白尿。對(duì)蛋白尿治療的目標(biāo)是使尿蛋白排泄量減少至基礎(chǔ)值的50%以下或24 h尿蛋白定量＜0.3 g。ACE抑制劑或ARB用于減少蛋白尿的治療劑量一般遠(yuǎn)大于它們的降壓劑量。不過(guò)，此劑量到底要用到多大，目前尚無(wú)共識(shí)。

另外，關(guān)于ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療是否優(yōu)于單用ACE抑制劑或ARB目前還存在爭(zhēng)議。一些短期試驗(yàn)結(jié)果支持ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療[2]。一項(xiàng)對(duì)伴有糖尿病的腎病患者進(jìn)行的8～16周試驗(yàn)顯示，與以ACE抑制劑為基礎(chǔ)的治療方案相比，以聯(lián)合治療為基礎(chǔ)的治療方案更易被患者接受，且在減少血漿醛固酮水平、蛋白尿、尿TGF-β水平和腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）方面有更大的功效。對(duì)不伴有糖尿病的腎病患者進(jìn)行的試驗(yàn)也獲得了相似的結(jié)果。但是，在觀察長(zhǎng)期腎臟保護(hù)功效的試驗(yàn)中，已有的循證研究結(jié)果不建議使用ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療。2009年《柳葉刀》雜志刊登了對(duì)2003年發(fā)表的COOPERATE試驗(yàn)報(bào)告的撤稿聲明[3]，明確指出該報(bào)告中存在嚴(yán)重的學(xué)術(shù)不端行為，即其偽造了支持聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB治療腎病的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。而在2008年公布的ONTARGET研究結(jié)果則顯示，雖然ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療能在更大程度上減少蛋白尿，但同時(shí)卻會(huì)明顯增加腎臟相關(guān)不良終點(diǎn)事件，包括需要透析、血清肌酐值成倍上升和腎小球?yàn)V過(guò)率下降等的危險(xiǎn)[4]。

1.2.3 減少腎小球硬化、延緩CKD進(jìn)展

腎間質(zhì)纖維化是各種腎病進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的共同途徑，其對(duì)腎小球腎炎的進(jìn)展及腎功能惡化的影響較腎小球病變本身更重要。AngⅡ會(huì)引起血管收縮、血壓升高，而高血壓引起的血管內(nèi)膜損傷則可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)缺血及腎臟纖維化。近年研究證實(shí)，在腎病進(jìn)展過(guò)程中RAS活性的亢進(jìn)不僅影響腎小球內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、誘發(fā)腎小球內(nèi)微血栓病變形成，還會(huì)通過(guò)腎組織內(nèi)多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及酶系統(tǒng)的介導(dǎo)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的異常沉積。血栓性微血管病變和ECM的異常沉積是CKD的重要病理生理改變，會(huì)最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。AngⅡ能促進(jìn)多種細(xì)胞因子如TGF-β等的合成及釋放，由此促進(jìn)ECM的積聚，刺激系膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的肥大及增生，引起毛細(xì)血管擠壓、閉塞和濾過(guò)面積的減少，最終導(dǎo)致腎小球硬化及功能減退。

ACE抑制劑和ARB不但可以通過(guò)其降血壓和減少蛋白尿作用延緩腎病進(jìn)展，還能直接作用于腎小球系膜基質(zhì)，在基因轉(zhuǎn)錄水平上抑制腎小球基質(zhì)的合成，顯著減少腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞數(shù)和腎間質(zhì)纖維化程度；直接通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用，減輕腎組織微炎癥反應(yīng)，起到血管和腎臟保護(hù)作用以及抑制活性氧產(chǎn)生、減輕氧化應(yīng)激[5]、減少腎小球內(nèi)纖連蛋白和膠原蛋白沉積而延緩腎小球硬化的進(jìn)展。ACE抑制劑和ARB也能通過(guò)抑制AngⅡ生成、減少腎組織中炎性因子的浸潤(rùn)和下調(diào)腎小球ECM的表達(dá)[6]而減輕腎組織結(jié)構(gòu)及功能的損害、調(diào)解或改善已病變腎組織纖溶系統(tǒng)的功能，進(jìn)而使血栓溶解以及異常沉積的纖維蛋白和ECM降解，阻止腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。除TGF-β外，ACE抑制劑和ARB還可抑制腎組織中其他細(xì)胞因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的表達(dá)，從而阻止腎纖維化進(jìn)展。所以，CKD患者伴或不伴有高血壓都應(yīng)使用ACE抑制劑或ARB，這兩類藥物對(duì)各種腎病引起的腎損害均有一定的保護(hù)作用。

1.3 不良反應(yīng)

1.3.1 血鉀水平升高和GFR下降

CKD患者使用ACE抑制劑或ARB可引起血鉀水平升高。ACE抑制劑引起高鉀血癥的原因包括飲食攝入過(guò)多、醛固酮產(chǎn)生減少、合用非甾體類抗炎藥物和鉀清除率下降（GFR＜20 ml/min時(shí)），但藥物本身對(duì)血鉀水平的影響并不明顯。在AIPRI研究中，患者血鉀水平平均升高0.5 mmol/L，而ACE抑制劑組的高鉀血癥發(fā)生率僅為1.7%。ARB引起高鉀血癥的可能性較ACE抑制劑小。

另外，ACE抑制劑或ARB也可能引起GFR下降和血清肌酐水平升高，由此限制它們?cè)贑KD患者中的應(yīng)用。一般認(rèn)為，在血肌酐（Scr）值≤30 mg/L時(shí)使用ACE抑制劑或ARB較安全。但在諸多臨床試驗(yàn)中，ACE抑制劑或ARB也被用于Scr值＞30 mg/L的CKD患者，且結(jié)果顯示高鉀血癥及Scr水平急速升高的發(fā)生率都較低。因此，中、重度腎功能不全患者可在密切監(jiān)測(cè)血鉀水平及腎功能的情況下使用ACE抑制劑或ARB。不過(guò)，對(duì)血管張力和腎功能主要依賴于RAS活性的患者如嚴(yán)重充血性心力衰竭、嚴(yán)重脫水或腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)慎用；對(duì)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)禁用；對(duì)單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者可使用，但需從最小劑量用起，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血壓及Scr水平變化。

1.3.2 其他不良反應(yīng)

ACE抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為咳嗽和血管神經(jīng)性水腫，可能與其能夠引起緩激肽和P物質(zhì)水平增加有關(guān)。ARB因不影響ACE活性、循環(huán)中的緩激肽和P物質(zhì)水平不增加，故無(wú)這些不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈和嗜睡等。

ACE抑制劑和ARB具有妊娠毒性。在妊娠早、中、晚期服用ACE抑制劑可能引起畸形、羊水過(guò)少、肺發(fā)育不良、胎兒生長(zhǎng)延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無(wú)尿和新生兒死亡等。因此，妊娠高血壓患者絕對(duì)禁用ACE抑制劑和ARB。此外，因ACE抑制劑和ARB也可從乳汁分泌，故哺乳期婦女忌用。

2 DRI的應(yīng)用

腎素是一種糖蛋白，絕大部分來(lái)自于腎臟，具有酶解AGT的作用，故被很多學(xué)者認(rèn)為是調(diào)控RAS的關(guān)鍵物質(zhì)。ACE抑制劑和ARB是分別通過(guò)抑制ACE活性和阻斷AT受體而產(chǎn)生RAS抑制作用的。但是，腎素的釋放受到AngⅡ的反饋性抑制，而使用ACE抑制劑后因可減少血漿AngⅡ，故會(huì)引起腎素釋放增加和血漿腎素活性（plasma rennin activity, PRA）升高，PRA的升高則可能造成心血管系統(tǒng)損害[7]。此外，長(zhǎng)期使用ACE抑制劑還可導(dǎo)致發(fā)生“AngⅡ逃逸”現(xiàn)象。這是因?yàn)殚L(zhǎng)期使用ACE抑制劑會(huì)造成AngⅠ蓄積，從而激活旁路途徑將大量AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，使AngⅡ濃度逐漸回升到治療前水平，即ACE抑制劑在長(zhǎng)期使用過(guò)程中可能發(fā)生治療效果逐漸減弱的情況。

DRI是一種新型RAS阻斷劑，主要通過(guò)抑制腎素的催化活性中心從源頭上阻斷RAS的激活。使用DRI不會(huì)增加AngⅠ的濃度，故無(wú)“AngⅡ逃逸”現(xiàn)象。使用DRI也不會(huì)升高緩激肽水平，而緩激肽水平升高已被認(rèn)為是ACE抑制劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因。正因?yàn)镈RI能有效抑制RAS、同時(shí)不良反應(yīng)又較少，所以其研究和應(yīng)用得到了相當(dāng)?shù)闹匾?。多?xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，每日1次給藥阿利吉侖（一種可口服的DRI）治療高血壓患者有效，且其降壓效果與使用劑量相關(guān)。與使用單藥相比，阿利吉侖聯(lián)合常規(guī)降壓藥治療能獲得更大幅度的降壓效果，同時(shí)不會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。該結(jié)論已被Pool等[8]、Zheng等[9]和Villamil等[10]進(jìn)行的研究所證實(shí)。

另外，F(xiàn)eldman等[11]利用轉(zhuǎn)基因大鼠（mRen-2）-27研究了阿利吉侖對(duì)糖尿病大鼠的作用，結(jié)果顯示阿利吉侖不僅能夠防止大鼠產(chǎn)生蛋白尿，而且可以抑制腎臟的TGF-β和Ⅰ型膠原的表達(dá)，減少腎小球、腎小管以及皮質(zhì)血管的腎素受體表達(dá)，從而產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用。Persson等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)也顯示，與單用ARB或DRI相比，使用ARB和DRI聯(lián)合治療患者的尿蛋白分泌率明顯更低，且聯(lián)合用藥中的DRI也能中和單用ARB時(shí)所升高的PRA。

不過(guò)，盡管DRI的治療效果已得到多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究的肯定，但其在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中仍存在一定的問(wèn)題：①DRI會(huì)引起腎素分泌增加，且這種增加在與ARB等藥物聯(lián)用時(shí)更明顯。DRI只能阻斷腎素約75%的催化活性[13]，而腎素水平大幅升高會(huì)造成絕對(duì)PRA的升高，由此影響DRI的治療效果。此外，較高水平的腎素和腎素原還可能激活纖維化的信號(hào)通路，引起心、腎的纖維化。②DRI的遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)還有待更長(zhǎng)期研究和觀察的揭示。

3 醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用

CKD患者普遍存在高醛固酮血癥。在特發(fā)性高血壓大鼠模型中，當(dāng)大鼠出現(xiàn)明顯的蛋白尿和低蛋白血癥時(shí)，其腎組織的醛固酮及其受體mRNA和蛋白的表達(dá)水平會(huì)明顯升高[14]。大量證據(jù)表明，阻斷RAS的ACE抑制劑和ARB具有腎功能保護(hù)作用，但即使使用足量的ACE抑制劑或ARB也不能長(zhǎng)期維持低循環(huán)醛固酮水平，一度下降的醛固酮水平會(huì)逐漸回升至正常甚至正常水平以上，即出現(xiàn)所謂的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，由此限制RAS阻斷劑降低尿蛋白及腎保護(hù)作用。近年來(lái)，小劑量螺內(nèi)酯被用于心力衰竭及蛋白尿的治療。國(guó)內(nèi)、外多項(xiàng)研究證實(shí)，小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合ACE抑制劑可有效減少CKD患者的尿蛋白排泄量[15]；而糖尿病合并CKD患者在使用ACE抑制劑的基礎(chǔ)上加用小劑量螺內(nèi)酯可進(jìn)一步減少尿蛋白的排出，且此作用并不依賴于血壓和血糖的改善。使用ACE抑制劑阻斷RAS后，螺內(nèi)酯降低患者蛋白尿的益處與“醛固酮逃逸”現(xiàn)象有關(guān)。但是，Navaneethan等[16]的薈萃分析顯示，對(duì)正接受ACE抑制劑或ARB治療的CKD患者，加用醛固酮受體拮抗劑可以降低蛋白尿水平、但同時(shí)會(huì)提高高鉀血癥危險(xiǎn)，提示治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀水平的變化。由于目前相關(guān)研究的規(guī)模較小、觀察時(shí)間較短，加用醛固酮受體拮抗劑后對(duì)CKD患者的腎功能、病死率以及安全性的影響尚不肯定。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，RAS是CKD發(fā)展過(guò)程中的重要因素，而RAS又以AngⅡ的效應(yīng)最為關(guān)鍵。目前，臨床上在治療CKD時(shí)，主要圍繞減少AngⅡ的生成及抑制其效應(yīng)而首選ACE抑制劑或ARB保護(hù)腎功能。DRI和醛固酮受體拮抗劑的作用以及多類藥物聯(lián)合治療的效果雖越來(lái)越受到關(guān)注，但因臨床數(shù)據(jù)尚不充分，有待更多、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的觀察和證實(shí)。

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