王珍燕，盧洪洲，2，3

克雅?。–reutzfeldt－Jakob disease，CJD）是最常見(jiàn)的人傳染性海綿狀腦病（tranmissible spongiform encaphalopathies，TSE），后者又稱人朊蛋白?。╬rion disease），是一類少見(jiàn)的、致死性、亞急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。朊蛋白病具有以下特點(diǎn)：①包括GSS綜合征、kuru病、家族性致死性失眠癥（FFI）、朊蛋白相關(guān)腦淀粉樣血管?。≒rP－CAA）、變異型蛋白酶敏感朊蛋白病（VPSPr）以及CJD。CJD又包括散發(fā)型（sCJD）、遺傳型（gCJD）、醫(yī)源型（iCJD）及新變異型（vCJD）。②動(dòng)物亦可發(fā)生這類疾病，與人朊蛋白病統(tǒng)稱為傳染性海綿狀腦?。═SE）。③這類疾病的流行病學(xué)復(fù)雜而特殊，可以遺傳，可以散發(fā)，也可以為獲得性感染。④引起該類疾病的病原體朊蛋白具有傳染性，vCJD的出現(xiàn)提示該病又可通過(guò)食物傳播。見(jiàn)表1。

一、流行病學(xué)

CJD呈全球流行，年發(fā)病率1／百萬(wàn)～2／百萬(wàn)，多數(shù)為散發(fā)型（90%），其次為遺傳型（9%），醫(yī)源型及新變異型發(fā)病率最低（約1%）。gCJD是由PRNP基因的多種突變引起，包括點(diǎn)突變、插入突變及刪除突變，呈常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)。iCJD為醫(yī)療診治過(guò)程中使用朊蛋白污染的藥物、器材或醫(yī)療器械等而獲得。常見(jiàn)的感染途徑有器官移植（角膜、脊髓、硬腦膜、肝臟），垂體來(lái)源激素（生長(zhǎng)激素、促性腺激素）的應(yīng)用，輸血及血制品等。生長(zhǎng)因子相關(guān)的iCJD主要發(fā)生在法國(guó)，至今已發(fā)現(xiàn)200余例患者；經(jīng)由角膜移植感染iCJD者主要發(fā)生在日本，共發(fā)現(xiàn)200余例。vCJD于1996年首次在英國(guó)報(bào)道，由于食入TSE病牛肉而感染。之后發(fā)現(xiàn)，vCJD還可通過(guò)輸血傳播［1］。至今共有12個(gè)國(guó)家有vCJD病例報(bào)道。截至2012年4月英國(guó)共診斷176例vCJD，其中3例由于輸血感染。除英國(guó)外，截至2010年底，受影響最大的法國(guó)共報(bào)道25例vCJD。

表1 人類朊蛋白病及病因

有研究統(tǒng)計(jì)了日本1999—2009年診斷的1 222例克雅 病，其中sCJD75.5%，gCJD17.7%，iCJD 6.6%（其中包括80例硬腦膜移植相關(guān)的CJD及1例vCJD），3例（0.2%）未分類，平均年發(fā)病率0.85／百萬(wàn)。截至2010年硬腦膜移植相關(guān)的iCJD共有138例，為全球之最［2］。

二、分子基礎(chǔ)及病理改變

CJD屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其發(fā)病的分子基礎(chǔ)在于正常朊蛋白（PrPc）結(jié)構(gòu)改變形成異常朊蛋白（PrPsc）并在神經(jīng)系統(tǒng)沉積。PrPc為主要在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)的可溶、富含a－螺旋的單體細(xì)胞膜糖蛋白，能被蛋白酶或去污劑降解。其生理功能尚未明確，可能與突觸信號(hào)傳導(dǎo)及銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。PrPsc為PrPc構(gòu)象改變形成的致病分子形式，富含β－片層結(jié)構(gòu)，不可溶解且不能被蛋白酶或去污劑降解，易在細(xì)胞內(nèi)形成淀粉樣沉積。PrPc與PrPsc的氨基酸序列完全相同，區(qū)別在于空間結(jié)構(gòu)不同。故CJD還屬于由于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的“分子構(gòu)象病”。

在gCJD中，朊蛋白基因PRNP突變可使關(guān)鍵位點(diǎn)的氨基酸發(fā)生改變，造成PrPc折疊錯(cuò)誤，引起空間結(jié)構(gòu)改變，形成PrPsc。老年、應(yīng)激、紫外線及某些藥物等也可引起PrPc空間構(gòu)象改變，這些因素可能與sCJD的發(fā)生有關(guān)。在iCJD及vCJD中，PrPsc則扮演著“病原體”的角色，賦予CJD具有“傳染性”這一特點(diǎn)。但PrPsc不同于細(xì)菌、病毒等一般意義上的病原體，其為不具有核酸結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。其增殖基于自我催化進(jìn)行蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)化的過(guò)程。以下3點(diǎn)支持朊蛋白具有傳染性的特點(diǎn)：（1）“在朊蛋白病動(dòng)物模型中，PrPc的表達(dá)對(duì)于典型病理改變是必需的”得以證實(shí)。（2）“以PrPc作為底物生成PrPsc的無(wú)細(xì)胞模型體系”成功建立。（3）重組PrPc重新折疊可以制備具有傳染性的朊蛋白［3］。

CJD典型的神經(jīng)病理表現(xiàn)為神經(jīng)元空泡變性、缺失，星形細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生及腦海綿樣改變，有時(shí)有淀粉樣斑塊形成。不同類型克雅病累及的神經(jīng)解剖部位及嚴(yán)重程度不同，從而導(dǎo)致臨床表現(xiàn)不同。

三、臨床及病理表型

CJD根據(jù)流行特征分為：sCJD、gCJD、iCJD及vJCD。朊蛋白具有不同的生物化學(xué)特點(diǎn)，由此引起的不同類型CJD的臨床表現(xiàn)及病理表型亦有區(qū)別。

（一）sCJD sCJD一般累及老年人，病程較短。典型的sCJD臨床表現(xiàn)早期主要為注意力不集中、記憶力減退、性格改變等；中期主要為進(jìn)行性癡呆、肌陣攣發(fā)作和其他癲癇發(fā)作；晚期主要為無(wú)動(dòng)性緘默、去皮層強(qiáng)直或昏迷，肌陣攣發(fā)作逐漸減少，多因感染等并發(fā)癥死亡。臨床表現(xiàn)以快速發(fā)展的進(jìn)行性癡呆和肌陣攣?zhàn)罹咛卣餍?。根?jù)臨床表現(xiàn)sCJD亞型可分為：Heidenhain型（典型癡呆型，伴有視力、肌陣攣、頻發(fā)癲癇癥狀）、Brownell－Oppenheimer共濟(jì)失調(diào)型（小腦性共濟(jì)失調(diào)，晚期進(jìn)展至癡呆）、丘腦型及廣泛腦病型。

sCJD臨床病理表型具有多樣性。分子基礎(chǔ)研究表明，其多樣性與PRNP基因129位密碼子多態(tài)性及PrPsc的生物化學(xué)特性有關(guān)［4］。在普通健康人群，PRNP基因129位密碼子以MV雜合子最常見(jiàn)（在白種人中占51%），其次為MM純合子（37%），再次為VV純合子（12%）；而對(duì)于sCJD患者，71.6%為MM純合子，11.7%為MV，16.7%為VV［5］。日本1 222例CJD臨床分析，97.5%sCJD為129位純合子型［2］。根據(jù)PRNP129位密碼子多態(tài)性及PrPsc被蛋白酶K消化后雙向電泳特點(diǎn)將PrPsc可分為6型（MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2）。其中，MM1和MV1臨床病理表型無(wú)異，故合并為一型。MM2型根據(jù)病理累及大腦皮質(zhì)（cortical）及丘腦（thalamus）而表現(xiàn)的臨床類型不同，進(jìn)一步分為MM2C和MM2T。這樣，sCJD可分為以下6種臨床病理表型：MM／MV1、MM2C、MM2T、MV2、VV1、VV2［5］。

（二）gCJD gCJD表型也具有多樣性，與PRNP基因本身突變及與129位密碼子多態(tài)性有關(guān)。與gCJD表型相關(guān)的基因突變有：Asp178Asn、Val129正常變異、Val180Ile、Thr183Ala、Glu196Lys、Glu200Lys、Val203Ile、Arg208His、Val210Ile、Glu211Gln、Met232Arg等。gCJD發(fā)病多見(jiàn)于30～55歲，數(shù)月至數(shù)年死亡。臨床表現(xiàn)首先出現(xiàn)意識(shí)障礙、記憶力下降，接著出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和肌陣攣。有時(shí)精神癥狀也可出現(xiàn)，包括妄想、幻覺(jué)和其他神經(jīng)癥狀，如局灶或全身虛弱、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、舞蹈癥、癲癇樣發(fā)作、視力障礙和異手綜合征等。

（三）vCJD vCJD發(fā)病早，病程長(zhǎng)，起初表現(xiàn)為行為或精神異常，隨后出現(xiàn)感覺(jué)異常，最后進(jìn)展至共濟(jì)失調(diào)及癡呆。vCJD臨床病理表型比較單一，病理表現(xiàn)為多發(fā)簇狀淀粉樣斑塊在大腦和小腦皮質(zhì)沉積，幾乎均發(fā)生于PRNP129位為MM純合子的個(gè)體［3］，而MV雜合子及VV純合子可能為抵御感染的基因屏障。但輸血感染的vCJD發(fā)現(xiàn)，提示基因屏障不足以抵制感染。另有研究表明，vCJD病原體可以在非MM純合子個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)外復(fù)制，如有研究證實(shí)VV純合子患者闌尾中有朊蛋白的存在［6］。

（四）iCJD 根據(jù)感染來(lái)源不同其表型不同。硬腦膜移植相關(guān)的iCJD臨床表現(xiàn)與sCJD相似，然而生長(zhǎng)激素相關(guān)的iCJD通常表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的小腦綜合征。

四、實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查

（一）腦脊液檢查 腦脊液常規(guī)和生化檢查正?；蛴休p度蛋白增高。腦脊液14－3－3蛋白、神經(jīng)特異烯醇化酶（NSE）、S100b和微管相關(guān)蛋白（Tau）的測(cè)定對(duì)早期診斷CJD有一定意義，其中14－3－3蛋白最常用，但其靈敏度及特異度較差，許多急性腦損傷也可升高。應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行腦脊液胸腺素β4水平測(cè)定有助于鑒別CJD與其他表現(xiàn)為癡呆的疾病，其靈敏度為100%、特異度為98.5%［7］。

（二）PrPsc檢測(cè) 檢測(cè)組織或標(biāo)本中的PrPsc可以確診CJD，具體方法有免疫組化、免疫印跡法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、構(gòu)象免疫分析技術(shù)、PrPsc蛋白錯(cuò)誤折疊循環(huán)擴(kuò)增法（PMCA）等。

（三）腦電圖檢查 腦電圖檢查是CJD診斷和病情隨訪的重要輔助指標(biāo)。病程早期常在額葉出現(xiàn)慢波，逐步出現(xiàn)周期性波幅的同步放電（periodic sharp wave complex，PSW），在彌漫性慢波的背景上出現(xiàn)周期性的尖波、三相波或多相波，周期多為1～2次／s。這種周期波為陣發(fā)性，反復(fù)查腦電圖或行動(dòng)態(tài)腦電圖檢查可大大提高陽(yáng)性率。DWMRI顯示基底節(jié)異常者PSW出現(xiàn)率高，有些患者可始終不出現(xiàn)PSW。在病程晚期，PSW消失，無(wú)隨訪腦電圖的必要。

（四）神經(jīng)影像學(xué)檢查 常規(guī)頭顱MRI檢查除可發(fā)現(xiàn)晚期患者腦萎縮外，一般無(wú)其他異常發(fā)現(xiàn)。彌散磁共振加權(quán)成像（DWI）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）檢查對(duì)CJD早期診斷具有重要價(jià)值，較常規(guī)MRI檢查敏感。在sCJD患者DWI檢查早期特異性地表現(xiàn)為沿皮層溝回走行的帶狀高信號(hào)（飄帶征）和（或）雙側(cè)基底核區(qū)的異常高信號(hào)，該表現(xiàn)較腦電圖周期性三相波、腦脊液異常、甚至比臨床癡呆和肌陣攣出現(xiàn)更早、更敏感［8－9］。早期高信號(hào)改變可不對(duì)稱，隨病程進(jìn)展逐漸趨于對(duì)稱。DWI異常信號(hào)最早出現(xiàn)在發(fā)病后1個(gè)月［9］。有研究認(rèn)為，DWI異常信號(hào)在sCJD診斷中特異度高達(dá)93.8%，靈敏度為92.3%～100%［10］。sCJD常以頂枕灰質(zhì)異常為主，gCJD以尾核為主，vCJD以丘腦枕異常為主。

（五）組織活檢 腦組織活檢和咽扁桃體淋巴結(jié)活檢，特別是腦組織活檢免疫組化染色見(jiàn)到PrPsc陽(yáng)性斑的沉積，有診斷價(jià)值。

（六）其他 電鏡檢查可發(fā)現(xiàn)異常腦纖維（即瘙癢癥相關(guān)纖維）存在。提取患者DNA對(duì)其朊蛋白粒子進(jìn)行分子遺傳學(xué)分析，可以診斷gCJD。

五、診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］

依診斷依據(jù)不同，臨床CJD分為：確診CJD，擬診CJD及可疑CJD。所有診斷均應(yīng)排除其他引起癡呆的疾病。

（一）sCJD（1）確診：尸檢或腦組織活檢具有典型／標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)病理學(xué)改變，和（或）免疫細(xì)胞化學(xué)和（或）Western印跡法確定為PrPsc，和（或）存在瘙癢病相關(guān)纖維。（2）擬診：臨床表現(xiàn)進(jìn)行性癡呆，在病程中出現(xiàn)典型的腦電圖改變，和（或）腦脊液14－3－3蛋白陽(yáng)性，臨床病程短于2年。以及具有無(wú)動(dòng)性緘默外還具有以下臨床表現(xiàn)之一：①肌陣攣；②視覺(jué)或小腦癥狀；③錐體和（或）錐體外系癥狀。（3）疑診：具有進(jìn)行性癡呆，臨床病程＜2年。以及至少具有以下4種臨床表現(xiàn)中的2種：①肌陣攣；②視覺(jué)或小腦癥狀；③錐體和（或）錐體外系癥狀；④無(wú)動(dòng)性緘默。

（二）gCJD 確診或臨床診斷gCJD患者，具有本病特異的PrP基因突變和（或）一級(jí)親屬中具有確診或臨床診斷的gCJD病例。

（三）vCJD 診斷依據(jù)包括病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。（1）病史：①進(jìn)行性神經(jīng)精神障礙；②病程≥6個(gè)月；③常規(guī)檢查排除其他疾??；④無(wú)醫(yī)源性接觸史。（2）神經(jīng)精神表現(xiàn)：①早期精神癥狀（抑郁、焦慮、情感淡漠、退縮、妄想）；②持續(xù)性疼痛或感覺(jué)異常；③共濟(jì)失調(diào)；④肌陣攣、舞蹈癥、肌張力紊亂；⑤癡呆。（3）輔助檢測(cè)：①腦電圖無(wú)典型的sCJD波型，或未進(jìn)行腦電圖檢測(cè)；②MRI質(zhì)子密度相出現(xiàn)雙側(cè)丘腦后結(jié)節(jié)部高信號(hào)。（4）扁桃體活檢陽(yáng)性：具有（1）①和vCJD神經(jīng)病理學(xué)診斷（大腦和小腦廣泛的空泡樣變及“花瓣樣”的PrP斑塊沉積）者為確診病例；具有（1）和（2）中的任意4項(xiàng)，和（3）或（1）和（4）者為擬診病例；具有（1）和（2）中的任意4項(xiàng)，和（3）①者為疑似病例。

（四）iCJD 在sCJD診斷的基礎(chǔ)上具有：①接受由人腦提取的垂體激素治療的患者出現(xiàn)進(jìn)行性小腦綜合征；②確定的暴露危險(xiǎn)，如曾行硬腦膜移植、角膜移植等手術(shù)。

六、鑒別診斷

CJD應(yīng)與其他表現(xiàn)為癡呆的疾病相鑒別，如阿爾茲海默病、帕金森病等，此外，還應(yīng)與各種急性、亞急性起病的腦病相鑒別，如Vit B12、Vit B1缺乏，甲狀腺功能低下等代謝性腦病，CO中毒等各種中毒性腦病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，邊緣葉腦炎等。尤其是表現(xiàn)為快速進(jìn)行性癡呆（rapidly progress dementia，RPD）的疾病。

邊緣葉腦炎（感染性，副腫瘤性及非副腫瘤性自身免疫性）選擇性累及邊緣葉結(jié)構(gòu)（海馬、杏仁核、下丘腦、島葉及扣帶回皮質(zhì)等），臨床表現(xiàn)為邊緣葉結(jié)構(gòu)功能障礙，有時(shí)與CJD表現(xiàn)難以鑒別，其腦電圖可表現(xiàn)為彌漫性慢波、或雙顳葉慢波、或棘波存在。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征在發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤之前，可主要表現(xiàn)為記憶力減退、癡呆、小腦癥狀、肌陣攣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，與CJD表現(xiàn)類似，但其多呈亞急性起病，數(shù)天至數(shù)周癥狀發(fā)展至高峰，特征性癥狀包括小腦變性及邊緣葉腦炎等。腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)增多，蛋白及IgG水平升高。血清和腦脊液抗神經(jīng)元抗體（抗－Hu）、抗小腦浦肯野細(xì)胞抗體（抗－Yo抗體）等自身抗體呈陽(yáng)性。

艾滋病相關(guān)癡呆綜合征臨床可表現(xiàn)為情感（淡漠、易激惹、躁狂等），行為（人格改變、反應(yīng)遲鈍），認(rèn)知（記憶力減退、思維緩慢、語(yǔ)言障礙等），運(yùn)動(dòng)（步伐不穩(wěn)，喪失平衡，震顫等）等方面的異常，有時(shí)臨床表現(xiàn)與CJD相似，憑借高危性行為、靜脈藥癮等流行病學(xué)史及HIV抗體、HIV－RNA、CD4＋T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)可資鑒別。

RPD一般指從最初癥狀出現(xiàn)在1～2年內(nèi)進(jìn)展至癡呆。許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床均可表現(xiàn)為RPD，在診斷CJD之前一定要除外其他引起RPD的疾病，尤其是可以治愈的疾病，以免耽誤患者的診療。Sala等［12］匯總分析了49例表現(xiàn)為RPD的患者，其中非朊蛋白神經(jīng)變性疾病36.8%，CJD 30.6%，血管性癡呆8.2%，中毒代謝性疾病8.2%，其他疾病16.2%?；颊叩钠骄鏁r(shí)間為（8.6±9.5）個(gè)月。CJD患者的生存期比其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病短。美國(guó)國(guó)家朊蛋白病病理監(jiān)測(cè)中心對(duì)2006年1月至2009年12月臨床診斷為朊蛋白病的1 106份腦組織標(biāo)本進(jìn)行了病理檢查，其中352例（32%）朊蛋白檢測(cè)陰性，對(duì)304例進(jìn)行了組織病理學(xué)檢測(cè)，結(jié)果提示阿爾茲海默?。?54例）、血管性癡呆（36例）為該類疾病中最常見(jiàn)者。71例為潛在可治愈性疾病，包括免疫性疾病、腫瘤、感染或代謝性疾?。?3］。運(yùn)動(dòng)障礙在癡呆型疾病中常見(jiàn)，仔細(xì)判別運(yùn)動(dòng)障礙的特點(diǎn)有助于CJD的鑒別。研究表明，共濟(jì)失調(diào)及辨距障礙在CJD中較阿爾茲海默病及路易體癡呆更常見(jiàn)，阿爾茲海默病及路易體癡呆運(yùn)動(dòng)減少發(fā)生率為CJD的1／5［14］。

七、防治

CJD無(wú)特效療法，主要是對(duì)癥支持治療及加強(qiáng)護(hù)理。根據(jù)臨床癥狀給予抗驚厥藥，抗肌陣攣藥，抗精神病藥物等；加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。

因CJD具有一定的傳染性，需做好患者的隔離和醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)?；颊叩姆置谖?、尿液、糞便及病房不需特殊消毒處理，污染有患者血液或其他組織的物品可用2%游離氯的NaClO或2 mol／L NaOH表面覆蓋浸泡1～2 h進(jìn)行處理。醫(yī)務(wù)人員盡量避免直接接觸患者的血液和腦脊液，一旦暴露應(yīng)立即用大量清水沖洗；日常接觸患者最好帶手套，但無(wú)需呼吸道防護(hù)。對(duì)于CJD密切接觸者無(wú)需進(jìn)行隔離或臨床觀察。

由于vCJD可通過(guò)血液傳播，故對(duì)引起vCJD血源傳播的途徑應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格管理。首先，對(duì)于所有臨床診斷的CJD患者進(jìn)行獻(xiàn)血記錄追查，如果既往曾獻(xiàn)血，則追蹤所有受血者，并限制受血者進(jìn)一步獻(xiàn)血、組織或器官捐獻(xiàn)。其次，嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血者。有國(guó)家禁止曾在英國(guó)、法國(guó)甚至歐洲等地區(qū)居住者獻(xiàn)血。英國(guó)2004年制定了“限制1980年以來(lái)曾輸過(guò)血制品者作為獻(xiàn)血者”的政策，以避免vCJD的二次傳播。最后，對(duì)于血制品應(yīng)進(jìn)行恰當(dāng)處理。目前，有些廠家正在研制過(guò)濾裝置，以去除血制品受朊蛋白的污染。輸注去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞，單一來(lái)源血小板成分輸注可減少感染風(fēng)險(xiǎn)。

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