尤 龍

泌陽(yáng)縣人民醫(yī)院，河南泌陽(yáng) 463700

·經(jīng)驗(yàn)交流·

中西藥術(shù)中及術(shù)后腹腔溫?zé)岬蜐B化療治療胃癌58例分析

尤 龍

泌陽(yáng)縣人民醫(yī)院，河南泌陽(yáng) 463700

進(jìn)展期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)術(shù)后5年生存率低，預(yù)后差，其主要原因是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，這是由于腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞(dissociation cancer cell，DCC)和殘余微小癌灶形成亞臨床種植及經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移[1]。腹腔溫?zé)岬蜐B灌注化療(intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion，IHCP)殺滅腹腔DCC比靜脈化療具有明顯藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，且對(duì)患者細(xì)胞免疫功能抑制較輕，在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。本文旨在探討術(shù)中及術(shù)后早期應(yīng)用中西藥聯(lián)合IHCP的臨床療效。本院于2000年1月―2012年6月對(duì)58例T3、T4期胃癌患者進(jìn)行術(shù)中、術(shù)后早期中西藥聯(lián)合IHCP，5年隨訪(fǎng)效果良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2000年1月―2012年6月均經(jīng)病理與臨床確診在本院住院的AGC患者116例，其中男86例，女30例；年齡39～70歲，平均年齡54.5歲；T3期83例，T4期33例。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各58例。觀察組T3期41例，T4期17例；對(duì)照組T3期42例，T4期16例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期、KPS評(píng)分、肝腎功能、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)為胃腺癌；②KPS評(píng)分≥60分；③術(shù)前未行放、化療；④無(wú)心、肺、肝腎功能損害；⑤年齡lt;70歲；⑥均為T(mén)3期和T4期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腹部手術(shù)史；②術(shù)中原發(fā)癌灶無(wú)法切除；③肝或肺等臟器有轉(zhuǎn)移；④術(shù)中吻合不滿(mǎn)意。

1.3 治療方法

觀察組：手術(shù)畢向腹腔注入43 ℃～45 ℃無(wú)菌雙蒸水2 000 ml，使液體溫度維持在43 ℃左右，15 min后吸盡全部蒸餾水，再注入43 ℃ 5-氟脲嘧啶(5-FU)1.0 g，絲裂霉素(MMC) 10 mg，蒸餾水溶液2 000 ml，最后將茵梔黃和黃芪注射液分別溶于生理鹽水250 ml注入腹腔，15 min后關(guān)腹，留置900 ml灌注液于腹腔，最后分別于劍突下和膀胱直腸陷凹(Dauglas竇)留置中心靜脈導(dǎo)管，夾管以待術(shù)后IHCP用。術(shù)后第4天自劍突處中心靜脈導(dǎo)管用同樣方法(先預(yù)熱腹腔，再灌注溫?zé)峄熞?每日快速灌注1次，注藥后夾管，囑患者反復(fù)變換體位，以利于藥物腹腔均勻分布，6～8 h后自Dauglas竇處中心靜脈導(dǎo)管放出全部液體，1次/d，連續(xù)5 d ，5次為1個(gè)療程，每次化療結(jié)束后拔管，每個(gè)療程間隔21 d，一般治療4～6個(gè)療程。

對(duì)照組：術(shù)中用蒸餾水沖洗腹腔后關(guān)腹，術(shù)后4 d應(yīng)用5-FU 1.0 g 加生理鹽水1 000 ml靜脈點(diǎn)滴，6～8 h滴完，連續(xù)5 d，MMC 10 mg 加生理鹽水40 ml靜脈推注，第1天。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每次化療結(jié)束后休息3周，復(fù)查血常規(guī)和肝、腎功能，觀察兩組毒副作用，進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，并隨訪(fǎng)1、3、5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移率以及1、3、5年生存率。毒副作用按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判，分為0～4度。生活質(zhì)量按Karnofsky體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分，比治療前評(píng)分增加gt;10分者為提高，減少gt;10分者為降低，變化不超過(guò)10分者為穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，等級(jí)資料采用Ridit分析，率的比較用χ2檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組毒副反應(yīng)

觀察組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、胃腸道反應(yīng)、腹痛、肝功能異常、腎功能異常的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組毒副反應(yīng)比較(n=58，例，％)

與對(duì)照組比較*Plt;0.05

2.2 兩組Karnofsky評(píng)分

治療結(jié)束后，觀察組Karnofsky評(píng)分提高43例，穩(wěn)定14例，降低1例；對(duì)照組Karnofsky評(píng)分提高27例，穩(wěn)定26例，降低5例。觀察組生活質(zhì)量改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組Karnofsky評(píng)分比較(n=58，例，％)

與對(duì)照組比較*Plt;0.05

2.3 兩組1、3、5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、肝轉(zhuǎn)移率及生存率

觀察組1、3、5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、肝轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組，生存率1、3、5年均高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、肝轉(zhuǎn)移率及生存率比較(n=58，例，％)

與對(duì)照組比較*Plt;0.05

3 討論

胃癌根治術(shù)應(yīng)包括充分地胃切除，徹底地胃周淋巴結(jié)清除，完全地消滅腹腔內(nèi)DCC，此三點(diǎn)中任何一點(diǎn)不完善均會(huì)導(dǎo)致治療失敗。胃癌術(shù)后的主要致死原因是腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，其中腹腔轉(zhuǎn)移致死者占40％～50％[3]。Kodera等[4]報(bào)道，胃癌術(shù)后腹腔游離癌細(xì)胞陰性者5年生存率為51.5％，陽(yáng)性者僅為18.7％。臨床檢測(cè)腹腔DCC(+)患者如不予特殊處理，絕大多數(shù)手術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。究其原因系原發(fā)癌浸透漿膜或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)浸透被膜，癌細(xì)胞脫落、黏附、種植于腹膜，侵入間質(zhì)，增殖導(dǎo)致腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。雖然腹腔內(nèi)DCC不一定均形成種植，但腹腔是DCC生存的良好環(huán)境。已知晚期胃癌組織和大量DCC均能分泌釋放大量CEA。CEA是癌細(xì)胞黏附、著床的有利條件。尤其手術(shù)所致?lián)p傷出血，血液流入腹腔，血液中的白細(xì)胞、血小板、血漿均可促進(jìn)癌細(xì)胞與腹膜黏附。可見(jiàn)消除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘存微小癌灶對(duì)改善胃癌患者預(yù)后有重要意義[5]。術(shù)中溫?zé)岬蜐B液腹腔灌注可殺滅DCC。動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)腹腔給藥后腹腔液和門(mén)靜脈內(nèi)的藥物濃度明顯高于體循環(huán)中濃度并且局部藥物濃度恒定，維持時(shí)間長(zhǎng)，使腹腔內(nèi)病灶處于高濃度的藥液中，能更有效、更直接殺滅腹腔內(nèi)癌細(xì)胞；同時(shí)體循環(huán)內(nèi)藥物濃度相對(duì)較低，減輕5-FU及MMC的全身毒副反應(yīng)。腹腔內(nèi)藥物經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)吸收后在門(mén)靜脈和肝臟內(nèi)形成較高的藥物濃度，有利于防治肝轉(zhuǎn)移癌。熱療(43 ℃～45 ℃)可廣泛阻止癌細(xì)胞的周期增殖，甚至直接殺滅癌細(xì)胞；又由于熱可導(dǎo)致藥物分子布郎氏運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，癌細(xì)胞膜通透性增高，進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)的藥物增多，其殺傷效應(yīng)更加顯著。溫?zé)崧?lián)合化療藥物對(duì)殺傷腫瘤具有協(xié)同作用，可降低化療藥物劑量，溫?zé)嵝?yīng)還可促進(jìn)腫瘤組織對(duì)藥物攝取。低滲液可使癌細(xì)胞腫脹、破碎和溶解，低滲環(huán)境促進(jìn)化療藥物與癌細(xì)胞結(jié)合，有利于化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)增強(qiáng)其殺傷作用[6]。T3、T4期胃癌根治術(shù)后腹腔殘留和種植癌細(xì)胞的機(jī)會(huì)較多，而且由于術(shù)后早期體內(nèi)腫瘤負(fù)荷最小，腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，臨床上見(jiàn)到不少患者術(shù)后較早出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。有報(bào)告胃癌切除術(shù)后如未輔以其他有效治療，腹膜復(fù)發(fā)率達(dá)90％，肝轉(zhuǎn)移達(dá)30％。術(shù)后早期腹腔內(nèi)粘連尚未形成，有利于藥物均勻分布，最大面積地作用于腹腔，發(fā)揮最廣泛的殺傷效應(yīng)；而灌注、引流的機(jī)械作用，也促進(jìn)了腹腔內(nèi)不良成分的排出，對(duì)減少術(shù)后并發(fā)癥、降低癌癥復(fù)發(fā)率有一定意義。合理的灌注時(shí)間安排，既保證了早期及時(shí)化療的效果，也減少了可能因早期化療所導(dǎo)致的吻合口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)?；谶@樣一個(gè)現(xiàn)實(shí)，本文設(shè)計(jì)于術(shù)中及術(shù)后盡早進(jìn)行腹腔溫?zé)峄?，旨在維持腹腔內(nèi)及肝內(nèi)(經(jīng)門(mén)靜脈吸收入肝)較高的化學(xué)藥物濃度，及時(shí)殺滅殘留和種植的癌細(xì)胞，從而有效地減少或延緩術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移[7]。術(shù)后早期IHCP可因三者協(xié)同作用，將殘留DCC殺死或降低DCC在腹腔內(nèi)種植，減少腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移[2]。

盡管近來(lái)新的抗癌藥不斷出現(xiàn)，但化療的毒副反應(yīng)，晚期患者很難耐受?；熕幬镒钪饕亩靖狈磻?yīng)是血液毒性及腎毒性，如何有效地減輕化療的毒性已經(jīng)成為有效實(shí)施化療，減少化療風(fēng)險(xiǎn)和改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。筆者近幾年來(lái)采用中藥制劑茵梔黃注射液及黃芪注射液聯(lián)合腹腔灌注收到滿(mǎn)意效果。茵梔黃注射液由黃芩、茵陳、梔子提取物制成，有清熱解毒，燥濕利濕，利水消腫，抑菌殺菌，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能及退黃等作用[8-9]。黃芪注射液為中藥黃芪提取物制成，具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、通脈養(yǎng)心、健脾利濕作用。二藥合用于腹腔內(nèi)灌注能抗感染、抗?jié)B出、利水消腫、緩解粘連等，降低化療藥物的毒性，減低毒副反應(yīng)，為化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用打下基礎(chǔ)，提高患者生存質(zhì)量，但不降低其抗腫瘤的活性。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪的有效成分黃芪多糖能有效促進(jìn)胸腺和脾臟的生長(zhǎng)，加強(qiáng)損傷的修復(fù)，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，提高機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)。劉曉等[10]研究證明，黃芪能保護(hù)和改善骨髓造血微環(huán)境，改善骨髓基質(zhì)細(xì)胞，與造血干細(xì)胞的接觸，促進(jìn)粒細(xì)胞集落刺激因子等內(nèi)源性細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖分化，減輕血液系的毒性反應(yīng)。黃芪可促進(jìn)血細(xì)胞的生成，發(fā)育和成熟，使紅細(xì)胞和白細(xì)胞低下?tīng)顟B(tài)恢復(fù)到正常水平，使網(wǎng)織紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞的低下?tīng)顩r恢復(fù)正常。唐錦程等[11]也認(rèn)為黃芪注射液能減輕鼻咽癌患者放療的毒副作用，保護(hù)骨髓，預(yù)防白細(xì)胞下降。吳炎等[12]和胡利發(fā)等[13]證明黃芪注射液對(duì)肝、腎功能有很好的保護(hù)作用。

從本組資料中可以看出，觀察組化療的毒副作用明顯低于對(duì)照組，KPS評(píng)分及生活質(zhì)量明顯高于對(duì)照組；3年及5年腹腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移率明顯降低；3年及5年生存率明顯提高。中藥茵梔黃注射液、黃芪注射液聯(lián)合化療藥物腹腔內(nèi)灌注，能顯著改善患者臨床癥狀及全身情況，保護(hù)骨髓造血功能，肝腎功能，減輕化療藥物對(duì)骨髓功能損傷程度，提高病人的免疫功能，減輕粘連等引起的疼痛，從而改善了腫瘤患者對(duì)化療的耐受性，有利于化療順利進(jìn)行?？傊?-FU、MMC、茵梔黃注射液及黃芪注射液聯(lián)合術(shù)中及術(shù)后腹腔溫?zé)岬蜐B灌注化療起到了減毒增效作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]韓少良，姚建高，張陪趁，等.胃癌術(shù)中腹腔沖洗液Cox-2 mRNA及CEA mRNA檢測(cè)臨床意義的探討[J].中華腫瘤防治雜志，2008，15(8)：607-609.

[2]鄧海軍，魏志剛，甄莉，等.胃癌圍手術(shù)期腹腔熱灌注化療的臨床應(yīng)用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29(2)：295-297.

[3]高麗珍，高峨嵋，白云飛，等.胃腸腫瘤根治術(shù)后腹腔熱灌注化療結(jié)合高頻熱療序貫靜脈化療與單純靜脈化療的對(duì)比研究[J].腫瘤，2012，32(1)：65-69.

[4]KODERA Y，NAKANKSHI H，ITO S，et al.Prognostic significance of intraperitoneal cancer cells in gastric carcinoma：detection of cytokeratin 20 mRNA in peritoneal washes，in addition to detection of carcinoembryonic antigen[J].Gastric Cancer，2005，8(3)：142-148.

[5]鄭朝旭，袁興華，孫躍民，等.腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)胃癌預(yù)后的價(jià)值[J].中華普通外科雜志，2005，20(7)：414-416.

[6]張桂英，陳小春，潘凱，等.術(shù)中腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熢谖赴┲委熤械膽?yīng)用[J].中華胃腸外科雜志，2007，10(4)：362-364.

[7]曲秋蓮，張英鴿，楊留中，等.納米活性炭吸附絲裂霉素C腹腔化療的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華腫瘤雜志，2006，28(4)：257-260.

[8]杜延琪，張帆，龔文菲，等.茵梔黃注射液的藥理作用及不良反應(yīng)研究分析[J].中藥材，2009，32(4)：641-643.

[9]陳輝揚(yáng)，陳軍，溫平康.茵梔黃注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].藥品評(píng)價(jià)，2005，2(2)：122-124.

[10]劉曉，武正炎，范萍.黃芪在外周血造血干細(xì)胞移植中應(yīng)用的初步實(shí)驗(yàn)研究[J].鎮(zhèn)江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，11(1)：15-17.

[11]唐錦程，歐可富.黃芪注射液對(duì)鼻咽癌患者放療期間白細(xì)胞的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23(2)：280-281.

[12]吳炎，田怡，陳建文.黃芪注射液對(duì)肝硬化患者肝功能的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，19(6)：363-364.

[13]胡利發(fā)，俞天麟，賈正平.黃芪及丹參對(duì)防治甘油致家兔急性腎功能衰竭的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華外科雜志，1996，34(5)：311-314.

10.3969/j.issn.1674-4616.2013.01.007

2012-11-12)