薛松妍，蔣宏偉，張曉菊，姚 銳，袁 平，任得志，李 鋒#(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院中醫(yī)科，西安

710032;2陜西省人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所;3陜西省中醫(yī)醫(yī)院心病科;*通訊作者，E-mail:jianghw--163.com;#共同通訊作者，E-mail:lifeng@fmmu.edu.cn)

近年來，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常見、預(yù)后最差的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎衰竭(end-stage renal failure，ESRF)的重要原因。DN的早期臨床診斷隱匿［1］，無特異性的檢測(cè)指標(biāo)［2］，一旦出現(xiàn)臨床癥狀，即已進(jìn)入腎實(shí)質(zhì)損害階段。尿微量白蛋白是腎臟早期損傷的標(biāo)志，也是診斷及判斷病變階段的重要指標(biāo)，能靈敏地反映腎臟損害的程度。本研究以DN發(fā)病機(jī)制中腎素－血管緊張素系統(tǒng)這個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)為著眼點(diǎn)，通過ACEI類藥物聯(lián)合活血化瘀類藥物對(duì)DN的臨床治療進(jìn)行研究，從而分析探討引發(fā)及促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展的可能作用機(jī)制，為臨床治療DN提供有效的藥物，積極尋求中西醫(yī)結(jié)合治療DN的聯(lián)合用藥，并為中醫(yī)藥治療DN提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

按WHO診斷為Ⅲ期DN及參照《2型糖尿病性腎病的中醫(yī)中藥治療》診斷為血瘀癥的患者，研究病例全部來源于2010－12～2011－06第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院中醫(yī)科，陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科及中醫(yī)科住院及門診的DN患者。

1.2 治療藥物

血栓通注射液:主要成分為三七總皂甙，5ml/支，由麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z44020284;鹽酸貝那普利(洛丁新):由瑞士諾華公司生產(chǎn)，主要成分為鹽酸貝那普利，10 mg/片。

1.3 方法

1.3.1 病例篩選及分組 選擇40例辨證為血瘀證的Ⅲ期DN患者，按數(shù)字隨機(jī)表法隨機(jī)分為兩組:均給予DM健康知識(shí)教育，包括DM教育、定量飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法等，嚴(yán)格控制血糖(一般要求患者使用胰島素降糖，亦可根據(jù)患者具體情況選用口服藥物)，同時(shí)給予降壓、降脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組(貝那普利組)20例，在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予鹽酸貝那普利口服治療，10 mg/d。治療組(貝那普利加血栓通注射液)20例，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予血栓通注射液，15 ml，加入250 ml生理鹽水，每日1次，靜脈點(diǎn)滴。療程為2周。

1.3.2 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證侯:按中醫(yī)證侯評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每位患者治療前后的癥狀進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)臨床癥狀程度進(jìn)行評(píng)分(0－5分)，以積分降低程度進(jìn)行療效評(píng)價(jià)(見表1)。主要癥狀如下:水腫、腰部冷痛及酸軟、疲倦懶動(dòng)、肌膚甲錯(cuò)、口黏口干。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):尿白蛋白(連續(xù)3次的結(jié)果取均值)、UAER、Scr、BUN。③安全性指標(biāo):肝功(AST、ALT)、血常規(guī)(WBC、RBC、PLT)、心電圖。

表1 中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Scores of the traditional Chinese medical symptoms

1.3.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 參考中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)DN分會(huì)修訂的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每位患者治療前、治療后分別進(jìn)行癥狀程度及尿蛋白排泄率的評(píng)分，并進(jìn)行比較，以積分降低的程度進(jìn)行顯效、有效、無效的判斷，采用如下標(biāo)準(zhǔn)。

①疾病臨床療效評(píng)價(jià):顯效，臨床療效積分降低≥50%，或恢復(fù)正常;有效，臨床療效積分降低≥30%，但不足≥50%;無效，未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。

②尿蛋白排泄率療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):顯效，尿蛋白排泄率減少≥50%，或恢復(fù)正常;有效，尿蛋白排泄率減少≥30%，但不足≥50%;無效，未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀療效的比較

結(jié)果顯示:治療組19例(1例轉(zhuǎn)院)，其中顯效10例，有效5例，無效4例，總有效率為78.9%;對(duì)照組18例(1例要求中斷治療，1例因口服貝那普利引起干咳退出)，其中顯效5例，有效7例，無效6例，總有效率66.7%。兩組有效率比較差異顯著(P＜0.01，見表2)。

表2 兩組患者治療后臨床療效的比較 例(%)Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups after treatmentcases(%)

2.2 患者治療前后UAER及其療效的比較

因治療前兩組的尿蛋白數(shù)值不一致，采用相對(duì)數(shù)處理后進(jìn)行比較，結(jié)果顯示:兩組治療后的UAER均明顯降低，差異顯著(P＜0.01);兩組治療后的組間數(shù)值比較，差異比較顯著(P＜0.05)。兩組治療前后Scr、BUN 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。

兩組治療前后UAER數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:治療組19例，其中顯效12例，有效5例，無效2例，總有效率為89.5%;對(duì)照組18例，其中顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率77.8%。兩組間UAER療效比較差異顯著(P＜0.01，見表4)。

2.3 患者安全指標(biāo)的比較

兩組患者治療前后肝功(AST、ALT)、血常規(guī)(WBC、RBC、PLT)、心電圖未見異常。臨床觀察期間對(duì)照組出現(xiàn)2例住院患者夜間出現(xiàn)輕度低血糖反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予對(duì)癥處理，并及時(shí)調(diào)整胰島素用量后未再出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，仍納入了觀察。

表3兩組患者治療前后UAER、Scr、BUN的比較(±s)Tab 3Comparison of UAER，Scr，and BUN between two groups before and after treatment(±s)

表3兩組患者治療前后UAER、Scr、BUN的比較(±s)Tab 3Comparison of UAER，Scr，and BUN between two groups before and after treatment(±s)

與同組治療前比較，△P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.01

組別 時(shí)間 UAER/(mg/24 h) BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L)治療組(n=19) 治療前186.3 ±20.84 6.25 ±3.42 6.23 ±1.94治療后 86.2 ±9.92△# 112.1 ±46.82 119.2 ±50.10對(duì)照組(n=18) 治療前 194.9±18.61 6.18±2.19 6.20±1.18治療后 112 ±8.80△113.2 ±48.43 112.8 ±54.25

表4 兩組患者治療前后UAER療效的比較 例(%)Tab 4 Comparison of clinical efficacy for UAER between two groups before and after treatment cases(%)

3 討論

DN是中醫(yī)的消渴病［3］發(fā)展到一定階段才出現(xiàn)的。在中醫(yī)有“久病入絡(luò)”學(xué)說，用其來解釋DN存在瘀血阻滯［4］恰到好處。當(dāng)消渴病久之后，正氣耗損，推動(dòng)血行無力［5］，在血絡(luò)處的血流已十分緩慢，深入到臟腑內(nèi)部的血流更慢，所以在腎臟造成局部的瘀血痹阻［6］是必然的。瘀血阻滯而導(dǎo)致的腎臟氣化失常，終至發(fā)展為腎臟病變。在臨床表現(xiàn)中，DN患者多存在舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，舌底靜脈迂曲或紫暗，為DN存在瘀血阻滯提供了客觀依據(jù)。血瘀濁毒為DN的重要病理產(chǎn)物，其病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂甙可擴(kuò)張血管，改善紅細(xì)胞膜流動(dòng)性，抗自由基，增強(qiáng)組織對(duì)缺氧的耐受性，并對(duì)炎癥引起的毛細(xì)血管通透性增加、炎性滲出、組織水腫、白細(xì)胞游走及后期的肉芽組織均有明顯的抑制作用。血栓通注射液的主要藥用成分為中藥三七蘆頭中提取精制所得的三七總皂甙。三七的傳統(tǒng)藥理作用為散瘀止血，消腫止痛。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在臨床上，血栓通注射液有明顯的減少尿蛋白的作用。

本病臨床表現(xiàn)為水腫、腰部冷痛及酸軟、疲倦懶動(dòng)、肌膚甲錯(cuò)、口黏口干5個(gè)主要癥狀及面色晦暗、舌質(zhì)紫黯等兼癥，治療組給予血栓通注射液聯(lián)合貝那普利，能有效改善上述臨床癥狀，與對(duì)照組相比，差異顯著(P＜0.05)。提示血栓通注射液的活血化瘀樣作用能有效改善DN的臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與其鈣通道阻斷作用、抗自由基損害作用、改善血流變作用、鎮(zhèn)痛消炎等藥理作用有關(guān)。

DN的嚴(yán)重程度通常用尿蛋白來定義，所以它必然與腎損害的程度呈正相關(guān)。在臨床上DN患者的研究中發(fā)現(xiàn)，一開始蛋白尿＞2.5 g/d的患者ESRF的發(fā)病危險(xiǎn)性大約是＜2.5 g/d患者的3.8倍以上。李生兵等［7］進(jìn)一步證實(shí)了蛋白尿在DN病程進(jìn)展中的作用。同時(shí)，蛋白尿也是D2M患者心血管疾病病死率的重要預(yù)測(cè)因素［8］，且這種因素獨(dú)立于血糖和血壓［9］。其中具體的原因目前尚不清楚，但其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素和UAER的增加提示了它們之間可能存在一定的病理生理關(guān)系［10］。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的尿白蛋白均較治療前明顯降低(P＜0.01)，治療后兩組組間數(shù)值比較，差異比較明顯(P＜0.05)。提示:血栓通注射液加貝那普利治療組可以更明顯地降低尿白蛋白，其降低尿白蛋白排泄率的療效優(yōu)于單用貝那普利組。因此血栓通聯(lián)合貝那普利同時(shí)治療的方案可以比單用貝那普利結(jié)合綜合治療方案能更好地降低尿蛋白，通過降低蛋白來達(dá)到保護(hù)腎小球?yàn)V過膜、保護(hù)腎功能、改善腎臟預(yù)后的作用。

目前，從國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀［11］來看，DN的治療［12］已成為內(nèi)分泌學(xué)和腎病學(xué)亟需解決的難題之一，運(yùn)用中醫(yī)的辨證治療結(jié)合西醫(yī)藥的對(duì)癥治療［13］，已經(jīng)取得了一定效果。本課題在以往研究的基礎(chǔ)上通過聯(lián)合用藥治療DN，為臨床用藥提供新的思路，但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

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