阮國(guó)虎 劉衛(wèi)清 李娟

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心血管疾病發(fā)展到終末階段的共同結(jié)果，CHF的病理生理改變表現(xiàn)為心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)合成增加、心肌肥厚與重構(gòu)、炎性因子及神經(jīng)內(nèi)分泌激活等[1-2]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）等細(xì)胞因子在介導(dǎo)并參與心肌細(xì)胞凋亡、肥厚、重構(gòu)過(guò)程中起著重要作用[3-6]。本研究通過(guò)觀察替米沙坦及常規(guī)治療CHF患者時(shí)治療前后心功能改善程度及血清中TNF-α、IL-6的變化，來(lái)研究替米沙坦對(duì)CHF治療的影響及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者均為筆者所在醫(yī)院2010年5月-2012年5月住院患者106例，男68例，女38例，平均年齡（65.4±7.2）歲，符合2008年ESC慢性心力衰竭診斷治療指南。其中冠心病33例、風(fēng)心病36例、20例為高血壓性心臟病患者、17例為擴(kuò)張型心肌病患者。按照紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NYHA），心功能Ⅱ級(jí)54例、Ⅲ級(jí)38例、Ⅳ級(jí)14例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀>6個(gè)月、左心室射血分?jǐn)?shù)小于45%。（2）既往沒(méi)有系統(tǒng)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑的治療。（3）病情平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CHF伴有急性肺水腫或處于急性加重期。（2）嚴(yán)重的肝腎疾病。（3）有全身性疾病，如感染、腫瘤、免疫性疾病?；颊弑浑S機(jī)分為替米沙坦組53例，常規(guī)治療組53例，兩組年齡、性別、心功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 用藥方法 CHF常規(guī)治療組給予洋地黃、利尿劑、擴(kuò)血管藥對(duì)癥處理；替米沙坦治療組在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服替米沙坦（海南賽力克藥業(yè)公司生產(chǎn)），40～80 mg/d。兩組療程均為4周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NYHA分級(jí)判斷：心功能無(wú)改善為無(wú)效，改善1級(jí)為有效，改善2級(jí)為顯效，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 血漿TNF-α和IL-6濃度測(cè)定 CHF患者于入院后即刻抽取靜脈血5 ml，分離血清-80 ℃冰箱保存。經(jīng)藥物治療8周以上，重復(fù)采血，方法同上。TNF-α、IL-6放射免疫法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海免疫技術(shù)研究公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 13.0軟件包分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料選用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHF患者經(jīng)治療后，替米沙坦治療組和常規(guī)治療組臨床療效總有效率分別為96.2%和88.7%，顯效率分別為24.5%和20.8%，有效率分別為71.6% 和67.9%，替米沙坦治療組顯效率和有效率好于常規(guī)治療組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平的變化 兩組治療后血清中TNF-α、IL-6的水平較治療前顯著下降，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；兩組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），雖然TNF-α、IL-6在替米沙坦組與常規(guī)治療組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但替米沙坦組治療后較常規(guī)治療組治療后有更明顯下降趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2 替米沙坦組、常規(guī)治療組治療前后血清TNF-α、IL-6水平的變化

3 討論

在充血性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，IL-6，TNF-α是參與的主要促炎性細(xì)胞因子，主要要作用于心肌細(xì)胞，IL-6，TNF-α對(duì)心肌有毒性作用，可使CHF患者心功能惡化。IL-6、TNF-α可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞生成誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS） ，產(chǎn)生更多一氧化氮（NO）[7]。一方面環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）水平在心肌細(xì)胞內(nèi)增高，鈣內(nèi)流減少，肌絲對(duì)鈣的敏感性下降；另一方面，B腎上腺素能刺激受到抑制，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平降低，心肌受到損傷，引起負(fù)性肌力作用[8]。有研究提示，IL-6引起心力衰竭作用機(jī)制可能為通過(guò)啟動(dòng)免疫與炎癥反應(yīng)使心肌細(xì)胞壞死，心肌收縮力減弱，從而引起臨床一系列癥候群[9-10]。

作為一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ，選擇性與ATⅠ受體高度結(jié)合，該結(jié)合作用持久，但不會(huì)激動(dòng)ATⅠ受體，對(duì)其他受體無(wú)親和力[11]。替米沙坦對(duì)人體血漿腎素?zé)o影響，也不調(diào)節(jié)離子通道關(guān)閉；不影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，不干擾緩激肽和前列腺素的代謝合成，血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的一些常見(jiàn)副作用[11]不會(huì)出現(xiàn)。替米沙坦通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)機(jī)制，改變?cè)缙诔掷m(xù)的血液高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，抑制及延緩繼發(fā)性的漸進(jìn)性的炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的心室肌凋亡、肥厚、重構(gòu)的發(fā)生，從而延緩和中止了心衰惡化的進(jìn)程[12]。替米沙坦已被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)作為心力衰竭治療唯一的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。本研究通過(guò)使用替米沙坦及單純常規(guī)心衰治療比較提示，隨著心功能的改善，兩組治療后外周血中TNF-α、IL-6水平顯著下降（P<0.01）。而替米沙坦比常規(guī)治療有更明顯降低TNF-α、IL-6的水平的趨勢(shì)，此結(jié)果不僅反映了替米沙坦具有良好的阻斷RAAS的作用，而且也具有抗炎、抗細(xì)胞因子免疫抑制作用，最終CHF的惡化進(jìn)程延緩，使CHF病死率降低。

[1] Shanna R，Coats A J，Anker S D，et a1.The role ofinflammatory mediators in chronic heart failu- re：eytokines，nitric oxide，and endothelin-1[J].Im J Cardiol，2000，72（2）：175-186.

[2] Bernhard Meier，James E.Contemporary management of patent foramen ovale[J].Circulation，2003，107（1）：5-9.

[3] Braunwald E，Bristow M R.Congestives heart failure：fifty years of progess[J].Circulation，2000，102（1）：14-23.

[4] Kellv R A，Smith T W.Cytokines and cardiac contractile function [J].CircuIati0n，2007，95（9）：778-781.

[5] Fuchs D，Samsonov M，Tilz G P，et a1.Stimulated cellular immune system in natients with conge- stive heart failure[J].Eur J Clin Chem Clin Biochem，2010，31（2）：111-114.

[6] Amalia Vaz Pérez，Wolfram Doehner，Stephan Von Haehling，et al.The relationship between tumor necrosis factor-α，brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure[J].International Journal of Cardiology，2010，141（1）：39-43.

[7] Jadwiga Nessler1，Bohdan Nessler1，Mariusz Kitliński2，et al.BNP，endothelin 1，pro-inflammatory cytokines and exercise capacity in CHF patients treated with carvedilol[J].Kardiologia Polska，2008，66（2）：146-150.

[8] Siednienko J，Jankowska E A，Banasiak W，et al.Nuclear factorkappa B activity in peripheral blood mononuclear cells in cachectic and non-cachectic patients with chronic heart failure[J].Int J Cardiol，2007，122（2）：111-116.

[9] Sharma R，Bolger A P，Rauchhaus M，et al.Cellular endotoxin desensitization in patients with severe chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail，2005，4（7）：865-868.

[10] Ladetzki-Baehs K， Keller M，Kiemer A K，et al.Atrial natriuretic peptide，a regulator of nuc-lear factor-kappa B activation in vivo[J].Endocrinology，2007，148（3）：332-336.

[11] 謝增秀.替米沙坦聯(lián)合美托洛爾治療慢性心功能不全療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（3）：131-132.

[12] 劉明月.替米沙坦與福辛普利治療充血性心力衰竭的比較[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13（5）：403-405.