金 燦, 徐盈盈, 蘇為科

(浙江工業(yè)大學 藥學院 綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室,浙江 杭州 310014)

米非司酮(商品名夕韻、息隱、含珠停等)是法國Roussel-Uclaf公司于1980年最先合成并應用于臨床的抗孕激素。1988年10月在中國注冊臨床應用，迄今已有十多年的臨床應用歷史。米非司酮主要用于治療子宮肌瘤、腺肌癥、子宮內膜癌、卵巢癌、更年期功血、終止或延緩妊娠、緊急避孕等[1～7]。

傳統(tǒng)工藝以醋酸雙烯妊娠烯酮為起始原料合成米非司酮關鍵中間體Ⅰ(4-雄甾烯-3,17-二酮-19-酸)，其中的關鍵反應步驟是非司酮中間體Ⅱ(19-羥基-4-雄甾烯-3,17-二酮)在濃硫酸存在下由鉻試劑氧化制得Ⅰ。該工藝存在的問題是含鉻廢酸對環(huán)境污染嚴重。

本文在文獻[8～10]方法的基礎上，以Ⅱ為原料，TEMPO[2,2,6,6-四甲基哌啶氧(自由基)]為催化劑，磷酸鹽為緩沖溶液，亞氯酸鈉為氧化劑制得Ⅰ(Scheme 1)，產(chǎn)率80%，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。

該方法具有反應試劑便宜易得、操作簡便、收率高、純度高、成本低、環(huán)境友好等優(yōu)點，符合藥品生產(chǎn)的要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

B-540型電熱熔點儀(溫度未校正)；Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Trace DSQ FINNIGSN型質譜儀。

Ⅱ,工業(yè)品;其余所用試劑均為分析純。

1.2 Ⅰ的合成

在干燥的三頸瓶中依次加入Ⅱ 3.02 g(10 mmol), TEMPO 0.156 g(1 mmol), NaBr 0.102 g(1 mmol), 二氯甲烷40 mL和磷酸鹽緩沖溶液(pH 5.7) 37.5 mL,攪拌下于25 ℃滴加80%亞氯酸鈉(NaClO2)溶液11.5 g(約40 min),反應2 h。冷卻至室溫，加水75 mL，用2.0 mol·L-1NaOH溶液調至pH 8.0，傾入Na2SO3(15 g)水(100 mL)溶液(0 ℃)中淬滅反應(保持pH 8.5～9.0)，在20 ℃以下攪拌30 min;加入二氯甲烷50 mL，分液，水層加二氯甲烷200 mL，用2.0 mol·L-1鹽酸調至pH 3～4；分液，有機層依次用水(2×10 mL),飽和食鹽水(2×10 mL)洗滌,減壓蒸餾得白色晶體Ⅰ 2.55 g，產(chǎn)率80%, m.p.138 ℃～142 ℃;1H NMRδ: 5.94(s, 1H), 2.87(td,J=13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.79～2.75(m, 1H), 2.67～2.62(m, 1H), 2.52～2.42(m, 3H), 2.14～1.96(m, 5H), 1.87(dd,J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 1.75(td,J=13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 1.66～1.51(m, 2H), 1.34～1.22(m, 2H), 1.21～1.09(m, 2H), 0.91(s, 3H);13C NMRδ: 198.70, 179.06, 161.66, 127.01, 53.69, 50.94, 50.57, 47.65, 35.79, 35.60, 34.85, 33.78, 32.63, 31.43, 30.04, 22.08, 21.75, 14.02; ESI-MSm/z: 314.6{[M-H]+}。

2 結果與討論

2.1 反應條件對合成Ⅰ的影響

(1) 氧化劑用量

反應條件同1.2，考察氧化劑亞氯酸鈉的用量[r=n(NaClO2) ∶n(Ⅱ)=10 ∶1]對合成Ⅰ的影響，結果見表1。從表1可以看出，隨著氧化劑用量的增加，收率不斷提高，當氧化劑用量為Ⅱ的10倍摩爾量時產(chǎn)率最高;繼續(xù)增加氧化劑用量，產(chǎn)率不再提高。所以選擇r=10較為合理。

表 1 氧化劑用量對合成Ⅰ的影響*Table 1 Effect of oxidant amount on the synthesis of Ⅰ

*r=n(NaClO2) ∶n(Ⅱ),其余反應條件同1.2

(2) 氧化劑滴加速度

r=10 ∶1,其余反應條件同1.2,考察氧化劑亞氯酸鈉的滴加速度對合成Ⅰ的影響，結果見表2。由表2可見，滴加速度過快(5 min)時，反應液產(chǎn)生大量氣體，生成大量雜質，導致產(chǎn)率低;滴加速度太慢(80 min)，氧化劑分解，氧化效率下降，產(chǎn)率僅23%;滴加速度適中(40 min)時，產(chǎn)率最佳(79%)。

表 2 氧化劑滴加時間對合成Ⅰ的影響*Table 2 Effect of oxidant titration time on the synthesis of Ⅰ

*r=10,其余反應條件同1.2

表 3 緩沖溶液pH對合成Ⅰ的影響*Table 3 Effect of buffer solution pH on the synthesis of Ⅰ

*r=10,氧化劑滴加時間40 min,其余反應條件同1.2

(3) 緩沖溶液pH

r=10,氧化劑滴加時間40 min,其余反應條件同1.2,考察緩沖溶液pH對合成Ⅰ的影響,結果見表3。從表3可以看出，緩沖溶液pH 5.7時能獲得較高收率(78%)。

(4) 反應溫度

r=10,氧化劑滴加時間40 min,緩沖溶液pH 5.7,其余反應條件同1.2,考察反應溫度對合成Ⅰ的影響,結果見表4。 從表4可以看出，反應溫度為25 ℃時，產(chǎn)率最高(80%)。反應溫度太低，氧化劑活性降低影響反應產(chǎn)率；反應溫度太高，氧化劑分解使反應無法進行。

表 4 反應溫度對合成Ⅰ的影響*Table 4 Effect of reaction temperature on the synthesis of Ⅰ

*r=10,氧化劑滴加時間40 min,緩沖溶液pH 5.7,其余反應條件同1.2

綜上所述，由Ⅱ合成Ⅰ的較適宜反應條件為: Ⅱ 10 mmol,r=10,氧化劑滴加時間40 min,緩沖溶液pH 5.7,于25 ℃反應2 h,收率80%。

2.2 副反應的有效控制

由Ⅱ合成Ⅰ的主要副產(chǎn)物為醛Ⅲ(Chart 1)?？刂蒲趸瘎┑渭铀俣群头磻獪囟瓤捎行б种聘狈磻?。若直接將氧化劑亞氯酸鈉加入反應體系，由于亞氯酸鈉穩(wěn)定性差，隨著反應的進行，亞氯酸鈉不斷分解，只能將Ⅱ氧化成Ⅲ，不能得到目標產(chǎn)物Ⅰ。若反應溫度過高，氧化劑亞氯酸鈉分解，無力將Ⅱ氧化為Ⅰ。在最佳反應條件下合成Ⅰ，副產(chǎn)Ⅲ最少。

Chart1

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