伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療繼發(fā)侵襲性真菌感染患者的療效觀察

王后興，梁靜芝，楊 偉（奉化市人民醫(yī)院ICU，浙江奉化 315500）

血液病及惡性腫瘤患者大部分免疫系統(tǒng)功能不全，在長期大劑量的藥物治療下，極易發(fā)生醫(yī)院真菌感染。在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）病房，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素類藥物使用量大，患者發(fā)生侵襲性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）的危險也相應(yīng)較高[1]。如果患者發(fā)生IFI，則往往代表預(yù)后不良。及時、有效的救治將會極大地提高患者的生存率和在之后治療過程中的生活質(zhì)量[2]。三唑類藥在抗真菌治療中有舉足輕重的地位，而以卡泊芬凈為代表的棘白菌素類藥因其療效穩(wěn)固、不良反應(yīng)少的特點在臨床中亦有廣泛應(yīng)用。本文以我院ICU病房收治的確診及高度疑似繼發(fā)IFI重癥患者為研究對象，比較伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療與傳統(tǒng)三唑類藥伊曲康唑治療的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2009年7月－2012年1月ICU病房收治的確診及高度疑似繼發(fā)IFI重癥患者196例，其中男性109例，女性87例，平均年齡（52.14±13.49）歲。根據(jù)《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》[3]，在進(jìn)入研究時，確診IFI 54例（檢出真菌56株），臨床診斷68例，擬診74例。采用密封信封法隨機分為觀察組與對照組，觀察組100例中，確診IFI 28例（檢出真菌30株），臨床診斷33例，擬診39例；對照組96例中，確診IFI 26例（檢出真菌26株），臨床診斷35例，擬診35例。2組患者在診斷及真菌感染情況方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間具有可比性，見表1。

表1 2組患者所患疾病類型分布（例）Tab 1 Distribution of disease types in 2groups（case）

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方案。所有患者均積極治療原發(fā)疾病并行相應(yīng)護(hù)理。應(yīng)用廣譜抗生素治療效果不佳后，觀察組聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑（伏立康唑片，北京博康健基因科技有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20055751）與卡泊芬凈[注射用醋酸卡泊芬凈，Merck Sharp ＆ Dohme（Australia）Pty.Ltd.，進(jìn) 口 藥 品 注 冊 證 號 ：H20080617]。具體用法：每日50mg卡泊芬凈注射液靜脈輸注，首日加倍或取患者耐受劑量，待患者臨床癥狀平穩(wěn)、體溫正常后3日開始使用伏立康唑口服片進(jìn)行序貫維持治療，每日400 mg，首日加倍。對照組使用常規(guī)治療藥伊曲康唑（伊曲康唑注射液，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040628），治療首日2次輸注，每次200 mg，之后每日1次，每次200 mg，待患者臨床癥狀平穩(wěn)、體溫正常后3日開始每日服用伊曲康唑口服液（伊曲康唑口服液，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080401）400 mg，每日分2次服用。治療全程10周。

1.2.2 觀察指標(biāo)。監(jiān)測與記錄患者臨床癥狀、體征改變，用藥前后血、尿常規(guī)、影像學(xué)檢查及體液真菌鏡檢、培養(yǎng)結(jié)果變化，記錄患者治療期間不良事件發(fā)生情況，包括發(fā)生時間、主要表現(xiàn)、程度、持續(xù)時間、處理與轉(zhuǎn)歸。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

研究指標(biāo)包括療效比較與安全性比較2個方面，其中療效比較包括病原學(xué)療效對比、臨床療效、細(xì)胞因子水平比較；安全性比較主要關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況。

真菌鏡檢與培養(yǎng)均陰性視為真菌清除，真菌鏡檢或培養(yǎng)陽性視為真菌未清除。根據(jù)2004年衛(wèi)生部頒布的《抗感染藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》將臨床療效分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效4個等級。其中，痊愈是指癥狀、體征完全消失，實驗室及影像學(xué)檢查皆恢復(fù)正常；顯效是指患者病情明顯改善，但4項指標(biāo)中有1項未恢復(fù)到正常水平；好轉(zhuǎn)是指患者用藥后癥狀、體征及實驗室、影像學(xué)檢查有好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效是指患者服藥3日內(nèi)病情無好轉(zhuǎn)甚至加重。將痊愈和顯效歸為有效，據(jù)此計算有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)Epidata雙向核查輸入計算機，經(jīng)SPSS 17.0行t檢驗及χ2檢驗，檢測2組間差異顯著性水平。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

2.1.1 病原學(xué)療效對比。治療后，觀察組真菌清除率86.67%（26/30），對照組真菌清除率57.69%（15/26），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者確診IFI真菌種類分布及清除情況比較Tab 2 Comparison of distribution of fungal species and clearance rate of the patients diagnosed with IFI in 2groups

2.1.2 臨床療效對比。觀察組有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者臨床療效比較Tab 3 Comparison of clinical efficacy between 2groups

2.1.3 細(xì)胞因子水平差異。為檢測聯(lián)合用藥對體內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用，我們對2組患者治療后的細(xì)胞因子水平進(jìn)行了比較。研究結(jié)果顯示，觀察組患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素12（IL-12）平均水平低于對照組，而白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素10（IL-10）則高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

表4 2組患者真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（ng/ml，±s ）Tab 4 Comparison of cytokines level related to fungal infection between 2groups（ng/ml，±s ）

表4 2組患者真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（ng/ml，±s ）Tab 4 Comparison of cytokines level related to fungal infection between 2groups（ng/ml，±s ）

與對照組比較：＊P＜0.01vs.control group：＊P＜0.01

組別觀察組對照組例數(shù)10096 T NF-α 1.35±0.26＊2.68±0.57 IL-127.48±3.37＊16.87±5.94 IL-43.21±0.57＊2.10±0.36 IL-104.83±1.14＊3.01±1.57

2.2 安全性比較

觀察組治療過程中發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)21例，不良反應(yīng)發(fā)生率21.00%，其中視覺異常8例，皮疹5例，輕度惡心5例，頭痛2例，1例表現(xiàn)為輕度肝臟酶學(xué)水平升高，未給予特殊處理，用藥后2 h內(nèi)消失；對照組發(fā)生不良反應(yīng)15例，不良反應(yīng)發(fā)生率15.63%，其中輕度惡心8例，惡心伴頭痛5例，中度肝功能損害2例，分別給予對癥處理和護(hù)肝藥治療后好轉(zhuǎn)。2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

在實際工作中，ICU病房中患者發(fā)生IFI主要是深部真菌感染[4-5]，缺乏特殊的臨床表現(xiàn)，不易早期確診，如等待確切結(jié)果后再進(jìn)行治療，往往會耽誤患者的病情，造成嚴(yán)重后果。臨床工作中主要根據(jù)患者主要癥狀與體征進(jìn)行早期經(jīng)驗性治療。如果患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞減少，并伴有發(fā)熱情況，且廣譜抗生素藥物無效，則應(yīng)考慮開始針對IFI的治療。

目前，臨床上應(yīng)用較多的抗真菌藥主要有3大類，包括以伊曲康唑和氟康唑為代表的三唑類藥，以兩性霉素及其脂質(zhì)體為主的多烯類藥，以卡泊芬凈為代表的棘白菌類藥物。其中，氟康唑抗菌譜窄，較容易產(chǎn)生耐藥性，且本身就對一些念球菌無效[6]；伊曲康唑抗菌譜比氟康唑?qū)挘墙陙硪舶l(fā)現(xiàn)有很多耐藥菌株，臨床使用效果不是十分理想[4-6]?？ú捶覂舻闹饕煞譃榧拙兀浞歉偁幮砸种凭厶呛铣擅富钚?，使真菌的細(xì)胞壁活性發(fā)生改變，人類細(xì)胞沒有細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，因而卡泊芬凈對人體的毒性較低[7]。伏立康唑是對氟康唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后合成的化合物，在氟康唑的結(jié)構(gòu)上增加了1個α甲基，其作用機制是通過競爭性地抑制真菌羊毛甾醇去甲基化從而抑制其活性，并通過改變膜的通透性和流動性，影響膜表面一些酶的活性[8]。

伊曲康唑作為三唑類抗真菌藥的代表，通過抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成從而抑制真菌增殖、促進(jìn)真菌死亡，在臨床上仍有較廣泛應(yīng)用[9-10]。觀察組真菌清除率86.67%、臨床有效率87.00%；對照組真菌清除率57.69%、臨床有效率75.00%，觀察組的病原學(xué)療效和臨床療效均高于對照組（P＜0.05）。另外，觀察組患者TNF-α、IL-12平均水平低于對照組（P＜0.01）；而IL-4、IL-10則高于對照組（P＜0.01）。TNF-α、IL-12是促炎因子，其水平降低代表患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的減弱；而IL-4、IL-10則是抗炎因子，其水平的升高說明患者機體抗炎能力的提高。2種用藥方式在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的表現(xiàn)提示，聯(lián)合用藥可提高患者抗炎水平，使機體免受炎癥反應(yīng)的損害。同時，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示聯(lián)合使用伏立康唑和卡泊芬凈治療IFI在保證確切療效前提下安全性亦有保證。

本研究尚存在一些不足之處，如未深入挖掘2種治療方案在不同原發(fā)病類型中的療效與安全性方面的表現(xiàn)，及不同種類的真菌菌種甚至真菌寄生的部位會否影響機體對藥物的反應(yīng)，這有待后續(xù)研究更進(jìn)一步探索。

[1]Mandhaniya S，Swaroop C，Thulkar S，et al.Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction：a prospective，randomized，clinical study[J].J Pediatr Hematol Oncol，2011，33（8）：333.

[2]馬曉鸝.我院住院患者痰培養(yǎng)病原菌菌譜和耐藥性研究[J].中國藥房，2008，19（5）：352.

[3]中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南：2007[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46（11）：960.

[4]栗方，曹彬，杜小玲，等.醫(yī)院內(nèi)深部真菌感染的臨床分布特點及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18（12）：1771.

[5]修連喜，林建紅，羅騰火，等.我院院內(nèi)真菌感染調(diào)查分析[J].中國藥房，2005，16（9）：695.

[6]劉小平，李建武，樊尚榮，等.臨床常見念珠菌對5種抗真菌藥物的敏感性[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（6）：671.

[7]陳螟，曹國穎，傅得興，等.棘白霉素類抗真菌藥的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2007，16（14）：1082.

[8]曹永兵，張磊，王彥，等.伏立康唑及其臨床應(yīng)用[J].中國新藥與臨床雜志，2005，24（4）：330.

[9]黃磊，蔡文訓(xùn)，張衛(wèi)星，等.伊曲康唑注射液和口服液對ICU深部真菌感染的序貫治療[J].廣東醫(yī)學(xué)，2007，28（4）：645.

[10]周小武，姜巍巍，毛利艷，等.口腔念珠菌感染患者口內(nèi)菌株檢出情況和藥敏性觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15（14）：1617.