基于蒙特卡洛模擬探討卡泊芬凈在兒童患者中的給藥方案Δ

劉艷輝，賈麗麗，丁翔宇，張古英

(1.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050031； 2.石家莊醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)部，河北 石家莊 050000)

隨著醫(yī)療水平的提高，廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑、化療藥及侵襲性操作等在兒科中廣泛應(yīng)用，兒童侵襲性真菌感染(invasuve fungal infection, IFI)的發(fā)生率逐年升高，已成為臨床常見的感染性疾病之一，尤其對于免疫功能低下的患兒，更易引起感染[1-2]。目前，兒童IFI的主要致病菌仍以念珠菌和曲霉菌為主，其中念珠菌占70%～90%[3]。在各年齡段兒童中，新生兒和<1歲嬰兒的念珠菌病發(fā)生率最高[4-5]。蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation，MCS)從不同變量的函數(shù)分布中隨機抽取樣本，將其代入模型，獲得目標(biāo)問題的近似解。通過達標(biāo)概率(probability of targe attainment，PTA)及累積反應(yīng)分數(shù)(cumulative fraction of response，CFR)，計算抗菌藥物(抗真菌藥)的最佳給藥方案和給藥劑量，在沒有臨床治療效果支持的情況下，為臨床醫(yī)師提供最佳治療方案[6-9]?？ú捶覂魹槭讉€獲批的棘白菌素類抗真菌藥，具有毒副作用小、耐受性好的優(yōu)點，在臨床上為治療侵襲性念珠菌病的一線用藥，也被用于治療其他抗真菌藥無效或不能耐受者的侵襲性曲霉菌感染的二線用藥[10]。有研究結(jié)果表明，兒童對卡泊芬凈的清除率較成人增加[11]。因此，將卡泊芬凈在兒童中的藥動學(xué)(pharmaco-kinetics，PK)與藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)參數(shù)相結(jié)合，探討臨床療效有重要意義。本研究以兒童患者為研究對象，通過MCS，模擬卡泊芬凈用于念珠菌和曲霉菌的臨床給藥方案，借助PK/PD理論，實現(xiàn)個體化給藥，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 給藥方案

參照《中國國家處方集(兒童版)》[12]及卡泊芬凈藥品說明書，設(shè)定3個月至17歲兒童患者的給藥方案：首劑70 mg/m2負荷劑量，隨后給予50 mg/m2，1日1次治療。

1.2 藥物敏感試驗

根據(jù)文獻[13]，匯總卡泊芬凈對5種念珠菌(白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌)及3種曲霉菌(煙曲霉、黑曲霉和黃曲霉)的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)及分布百分比情況。

1.3 PK參數(shù)

根據(jù)一項兒童患者多中心、開放性研究[14]，所有兒童患者每日給予卡泊芬凈維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，1日1次，靜脈給藥，獲取卡泊芬凈在不同年齡組兒童患者的PK參數(shù)。

1.4 MCS

2 結(jié)果

2.1 MIC分布情況

根據(jù)文獻[13]，卡泊芬凈對5種念珠菌、3種曲霉菌的MIC分布情況見表1。

表1 卡泊芬凈對不同真菌的MIC分布情況Tab 1 MIC distribution of caspofungin to different fungi

2.2 PK參數(shù)

根據(jù)文獻數(shù)據(jù)[14]，按照患兒年齡(3～24個月、>2～11歲及>11～17歲分組，提取穩(wěn)態(tài)(第4日或第3—14日平均值)的AUC0-24 h與Cmax數(shù)值，具體結(jié)果見表2。

表2 不同年齡組患兒卡泊芬凈的藥代動力學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of carpofungin in different age groups

2.3 卡泊芬凈對念珠菌和曲霉菌的PTA

給予卡泊芬凈每日維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，對于念珠菌感染，當(dāng)MIC≤0.06 μg/ml時，可滿足3個月至17歲患兒的治療效果；而對于曲霉菌感染，MIC≤0.015 μg/ml時，才可滿足3個月至17歲患兒的治療效果，見圖1。

A.念珠菌；B.曲霉菌A. Candida; B. Aspergillus圖1 卡泊芬凈在兒童患者中對念珠菌與曲霉菌的PTAFig 1 PTA values of caspofungin for Candida and Aspergillus in children

2.4 卡泊芬凈對念珠菌與曲霉菌的CFR

給予卡泊芬凈每日維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，對于念珠菌感染，治療白色念珠菌、光滑念珠菌及熱帶念珠菌可滿足CFR>90%，而對克柔念珠菌的CFR為80～90%，對近平滑念珠菌的CFR<20%；對于曲霉菌感染，不同年齡組CFR均<80%，見圖2。

A.念珠菌；B.曲霉菌A. Candida; B. Aspergillus圖2 卡泊芬凈在兒童患者中對念珠菌與曲霉菌的CFRFig 2 CFR values of caspofungin for Candida and Aspergillus in children

3 討論

卡泊芬凈是美國食品藥品管理局批準的第一個棘白菌素類藥物，最初獲批的適應(yīng)證只有侵襲性曲霉病、念珠菌感染或不能耐受其他抗真菌治療的真菌感染，直到2008年，卡泊芬凈獲批可用于治療兒童(3個月至17歲)念珠菌的感染[17-18]。2016版美國IDSA指南中提及棘白菌素類藥物可作為念珠菌菌血癥的首選治療方案，是ICU非中性粒細胞減少患者疑似侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗性治療的首選藥物，是侵襲性曲霉菌補救治療的有效藥物(單用或聯(lián)合用藥)，但不推薦其單藥初始治療，卡泊芬凈用于預(yù)防侵襲性曲霉菌可能有效，但證據(jù)級別較低[19-20]?！稛岵　ど８５驴刮⑸镏委熤改稀?新譯第48版)[21]中，卡泊芬凈對于念珠菌屬中的白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及熱帶念珠菌為“++”，對近平滑念珠菌為“+”，對曲霉菌屬為“±”(“++”為一線藥物，“+”為備選藥物，“±”為抗菌活性不佳)。

當(dāng)卡泊芬凈日劑量為5～100 mg時，可呈線性PK特征，但隨著累積劑量逐漸增加而呈非線性特征[15]。其主要PK/PD指數(shù)為fAUC0-24 h/MIC或fCmax/MIC，fAUC0-24 h/MIC是卡泊芬凈治療念珠菌感染的最佳參數(shù)，fCmax/MIC是卡泊芬凈治療曲霉菌感染有效的參數(shù)[22-24]。本研究以fAUC0-24 h/MIC>20作為卡泊芬凈對念珠菌的靶值，以fCmax/MIC>10做為卡泊芬凈對曲霉菌的靶值。應(yīng)用MCS結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予兒童患者卡泊芬凈1日50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，治療白色念珠菌、光滑念珠菌與熱帶念珠菌可滿足CFR>90%，對近平滑念珠菌、曲霉菌感染的CFR并不理想，這與《熱病·桑福德抗微生物治療指南》(新譯第48版)[21]中報道的卡泊芬凈的抗真菌活性基本一致。

本研究應(yīng)用的PK參數(shù)及卡泊芬凈對念珠菌與曲霉菌的MIC均來源于文獻報道，但是相關(guān)報道數(shù)量有限。為盡量減少偏倚，在選擇文獻時，選擇了大樣本、多中心的研究，并與其他研究結(jié)果對比，確?？煽啃?。其中卡泊芬凈對念珠菌與曲霉菌的MIC分布數(shù)據(jù)來自于Pfaller等[13]的研究，該研究收集了全球75個醫(yī)療中心(包括北美、歐洲、拉丁美洲及亞太地區(qū))的1 573株非重復(fù)性真菌菌株,樣本量大且為多中心，同時應(yīng)用臨床與實驗室標(biāo)準化研究所與歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會藥敏委員會的微量肉湯稀釋法進行測定，兩種方法結(jié)果基本一致，數(shù)據(jù)可靠。本研究也收集了其他關(guān)于棘白菌素類藥物對念珠菌的MIC分布的報道，結(jié)果基本一致[25-27]。卡泊芬凈在不同年齡組兒童患者的PK參數(shù)來源于一項兒童患者多中心、開放性研究[14]，該研究中第3—14日的AUC0～24 h與Cmax后期的研究數(shù)據(jù)，與Li等[28]匯總的4項前瞻性卡泊芬凈在兒童患者中PK研究的數(shù)據(jù)以及卡泊芬凈藥品說明書中的數(shù)據(jù)均相似，因此，數(shù)據(jù)是可靠的。選擇第3—14日的時間平均值，是因為卡泊芬凈在2周內(nèi)能保持相對的穩(wěn)定，使用第3日及以后的時間平均參數(shù)可以反映卡泊芬凈治療整個過程的平均暴露量，而負荷劑量只影響第1日的AUC0～24 h，而不是影響穩(wěn)態(tài)的AUC0～24 h。

本研究的局限性在于目前文獻報道的AUC0～24 h與Cmax均來自卡泊芬凈每日50 mg/m2，最大日劑量為70 mg給藥方案，而缺乏其他給藥方案下的PK參數(shù)。隨著參數(shù)的完善，模型的效力也可以得到更好的檢驗。