【作 者】李寶林

河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗所，石家莊市，050061

為了加強和規(guī)范對制造者擬申請注冊的醫(yī)療器械產(chǎn)品標準的管理工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局提出檢測機構(gòu)開展醫(yī)療器械產(chǎn)品標準預(yù)評價工作。本文將分析、探討對醫(yī)療器械標準評價、復(fù)核、備案以及生產(chǎn)許可證驗收和注冊檢測的相關(guān)要求，做好標準的技術(shù)評價工作。

1 對標準預(yù)評價或評價的要求

1.1 標準預(yù)評價的提出

國食藥監(jiān)局于2010年首次提出標準預(yù)評價的概念，并以食藥監(jiān)辦械[2010]133號文件發(fā)布了《醫(yī)療器械檢測機構(gòu)開展醫(yī)療器械產(chǎn)品標準預(yù)評價工作規(guī)定（試行）》[1]。該規(guī)定系基于《關(guān)于進一步加強和規(guī)范醫(yī)療器械注冊管理的暫行規(guī)定》（國食藥監(jiān)械[2008]409號）[2]制定的。要求醫(yī)療器械檢測機構(gòu)對申請者提交檢測的包涵了國家標準、行業(yè)標準和醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準3類醫(yī)療器械產(chǎn)品標準開展預(yù)評價工作。

1.2 對標準的評價要求

國食藥監(jiān)械[2008]409號文件提出了對注冊產(chǎn)品標準進行評價的要求，即對申請注冊產(chǎn)品的標準進行評價，提出意見。并明確對醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準的評價或預(yù)評價的實施主體為醫(yī)療器械檢測機構(gòu)，評價實施的時間為產(chǎn)品檢測時進行。

2 對注冊產(chǎn)品標準復(fù)核的要求

2.1 定義和編制要求

產(chǎn)品標準屬技術(shù)要求的規(guī)范性文件，是規(guī)定產(chǎn)品應(yīng)該滿足的要求以確定產(chǎn)品適應(yīng)性的標準，作為組織生產(chǎn)和交貨的依據(jù)。醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準屬于強制性標準。

醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準由生產(chǎn)者起草并發(fā)布，在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)向藥品監(jiān)督管理部門提交注冊產(chǎn)品標準文本和標準編制說明。

2.2 復(fù)核與備案要求

對于申請生產(chǎn)第三類、第二類、第一類醫(yī)療器械的注冊產(chǎn)品標準分別由國家、省級、市級食品藥品監(jiān)督管理局進行復(fù)核。由生產(chǎn)者按照復(fù)核意見整理或修改后，并由復(fù)核的食藥監(jiān)局負責編號、備案。

《體外診斷試劑注冊管理辦法》[3]第四十三條規(guī)定生產(chǎn)者擬訂的注冊產(chǎn)品標準經(jīng)相應(yīng)的藥品監(jiān)督管理部門核準，并在該產(chǎn)品獲準注冊后即為注冊產(chǎn)品標準。

醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準的起草、批準、發(fā)布單位是生產(chǎn)者，是責任主體。注冊產(chǎn)品標準復(fù)核/核準、備案的實施主體為各級藥品監(jiān)督管理部門，屬于產(chǎn)品注冊行政許可的范疇。

3 標準復(fù)核及預(yù)評價的內(nèi)容

3.1 標準復(fù)核的內(nèi)容

《醫(yī)療器械標準管理辦法》[4]第十六條指出，注冊產(chǎn)品標準初審和復(fù)核的主要內(nèi)容包括：是否符合現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)法律、法規(guī)；產(chǎn)品命名是否符合有關(guān)規(guī)定要求；預(yù)期用途的確定是否準確；檢驗項目的確定和檢驗規(guī)則的合理性；驗證方法和驗證結(jié)論是否正確。

標準復(fù)核的內(nèi)容涉及法規(guī)要求、相關(guān)標準、產(chǎn)品命名、檢驗項目和試驗方法的驗證等，是對標準內(nèi)容進行全面的評審、復(fù)核。

3.2 標準預(yù)評價的內(nèi)容

食藥監(jiān)辦械[2010]133號要求醫(yī)療器械檢測機構(gòu)對生產(chǎn)者申請檢測提交的注冊產(chǎn)品標準進行預(yù)評價，包括：現(xiàn)行強制性和/或推薦性國家標準、行業(yè)標準引用的完整性，已引用標準的適宜性，標準中條款的適用性；引用中國藥典的相關(guān)內(nèi)容時，其引用的完整性、適宜性和適用性；引用現(xiàn)行國家標準、行業(yè)標準之外其他條款的完整性與適用性；產(chǎn)品標準中試驗方法是否可追溯，是否與試驗要求相適應(yīng)。

由上可知，預(yù)評價的內(nèi)容基本屬于標準復(fù)核的一部分內(nèi)容，側(cè)重于相關(guān)引用標準方法的完整性和可追溯性，對引用標準的審評要求重疊。

3.3 內(nèi)容的異同

預(yù)評價主要針對所引用的相關(guān)標準提出了要求，標準復(fù)核覆蓋標準要求的內(nèi)容更為全面。

檢測機構(gòu)作為技術(shù)支撐，主要應(yīng)依據(jù)所掌握的技術(shù)信息和試驗結(jié)果，對申報產(chǎn)品標準所制定的技術(shù)要求是否合理做出初步判斷，依據(jù)標準實施檢驗和/或開展方法學驗證，以證實其試驗方法的科學性和可操作性。對于方法是否可追溯的要求則不足以證明其可行性，若其試驗方法直接引用相關(guān)國家標準或行業(yè)標準中的方法，亦可稱之為能夠追溯，但是否與所申報的產(chǎn)品特性相匹配，其試驗方法是否可行性則不足以得到有效驗證。若只按照標準給出的試驗方法實施檢驗，也難以驗證方法的可行性。

同時也面臨另一些的問題，就是要求提供方法學驗證或研究的結(jié)論：(1)涉及到檢測機構(gòu)的專業(yè)技術(shù)能力問題，在國家食品藥品監(jiān)督管理局檢測機構(gòu)資格認可辦法和評審中并未涉及到；(2)增大了檢驗工作量，僅依據(jù)檢驗合同/協(xié)議書，檢測機構(gòu)難以承擔檢驗之外的驗證工作，也沒有收費依據(jù)。從實際運行情況來看，由于檢測機構(gòu)的運行體制、實驗裝備、人員技能以及檢測經(jīng)歷等綜合因素，也并非所有檢測機構(gòu)都具備實施方法學驗證的能力，對其方法學驗證結(jié)論的正確與否又由誰來評價？如何評價？文件中沒有給出明確的規(guī)定，也沒有相關(guān)的指南或指導(dǎo)性文件。標準評價工作也面臨著對檢測機構(gòu)規(guī)范性管理的挑戰(zhàn)。

4 對檢測機構(gòu)的要求

4.1 注冊檢驗的要求

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[5]規(guī)定檢測機構(gòu)按照標準實施檢測，出具報告書。其中第十條要求檢測機構(gòu)應(yīng)在認可的檢測范圍內(nèi)，依據(jù)生產(chǎn)者申報適用的產(chǎn)品標準，包括適用的國家標準、行業(yè)標準或者生產(chǎn)者制定的注冊產(chǎn)品標準，對申報產(chǎn)品進行注冊檢測，并出具檢測報告。

未經(jīng)復(fù)核、備案的產(chǎn)品標準顯然不可稱之為醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準。

4.2 評價/預(yù)評價意見的形式要求

國食藥監(jiān)械[2008]409號和[2010]28號文件均要求檢測機構(gòu)在向生產(chǎn)者出具醫(yī)療器械注冊檢測報告時還應(yīng)當在檢測報告?zhèn)渥谥凶⒚鲗υ摌藴实脑u價意見。

食藥監(jiān)辦械[2010]133號文件要求檢測機構(gòu)應(yīng)當將評價意見向生產(chǎn)者反饋，并將生產(chǎn)者最終確認提交的產(chǎn)品標準中存在的問題分別記錄在《擬申請注冊醫(yī)療器械產(chǎn)品標準預(yù)評價意見表》中，并給出綜合評價意見。如檢測機構(gòu)認為有必要，在注冊檢測過程中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品標準問題，也可在預(yù)評價意見表中予以說明。預(yù)評價意見表和經(jīng)過預(yù)評價的產(chǎn)品標準應(yīng)當加蓋與檢測報告相同的印章和騎縫章，隨檢測報告一同印發(fā)。

至于檢測機構(gòu)應(yīng)當承擔怎樣的責任，文件中沒有明確的規(guī)定。有的省級局采取標準審定會的形式復(fù)核標準，能夠充分吸納生產(chǎn)、科研、檢測、臨床等方面的綜合意見，提高了標準復(fù)核的質(zhì)量，也使生產(chǎn)者易于完善注冊產(chǎn)品標準的技術(shù)要素。

5 對生產(chǎn)者的要求

《醫(yī)療器械標準管理辦法》第十條規(guī)定生產(chǎn)者應(yīng)對標準的要求、試驗方法、檢驗規(guī)則，開展科學驗證、進行技術(shù)分析、做好驗證匯總，按規(guī)定起草標準草案稿，編寫標準編制說明和有關(guān)附件。生產(chǎn)者應(yīng)對所提交注冊產(chǎn)品標準規(guī)定的內(nèi)容負責。強調(diào)指出企業(yè)是注冊產(chǎn)品標準的責任主體，應(yīng)保證注冊產(chǎn)品標準持續(xù)有效地符合現(xiàn)行有效的國家標準及行業(yè)標準[6]。

產(chǎn)品標準作為規(guī)定技術(shù)要求的規(guī)范性文件，應(yīng)經(jīng)起草單位在技術(shù)、方法論證后經(jīng)過審核、批準、發(fā)布再進行復(fù)核、備案工作。按照質(zhì)量管理體系的要求，文件應(yīng)經(jīng)編制、審核、批準人員簽發(fā)后生效，應(yīng)符合體系管理文件規(guī)定。注冊產(chǎn)品標準由企業(yè)簽章（食藥監(jiān)辦械[2010]133號文中“最終確認提交的產(chǎn)品標準”）作為正式批準發(fā)布的技術(shù)文件，提交食藥監(jiān)局并經(jīng)復(fù)核、編號、加蓋備案章的標準，才能成為醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準。

6 預(yù)評價意見的處置

標準預(yù)評價工作在產(chǎn)品檢測時進行，食藥監(jiān)辦械[2010]133號文件要求檢測機構(gòu)應(yīng)當將評價意見向企業(yè)反饋，并將預(yù)評價意見隨檢測報告一同印發(fā)。而《關(guān)于執(zhí)行〈醫(yī)療器械標準管理辦法〉有關(guān)事項的通知》第五條要求生產(chǎn)者在申請注冊產(chǎn)品檢測之前，應(yīng)先申請注冊產(chǎn)品標準的復(fù)核。此間反映出了文件之間一種不協(xié)調(diào)的因素。

生產(chǎn)者收到此反饋意見應(yīng)當如何處置？申請修訂？重新復(fù)核？生產(chǎn)許可證重新審查？重新檢測？在文件中沒有明確的規(guī)定，實際執(zhí)行中自然避重就輕。

目前醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊的基本流程見圖1。

檢測機構(gòu)在產(chǎn)品注冊檢測時，收到的標準和檢測報告書執(zhí)行的檢測依據(jù)是經(jīng)過食藥監(jiān)局復(fù)核、編號、加蓋備案章的正式標準。以此為依據(jù)實施檢測活動，符合《醫(yī)療器械檢測機構(gòu)資格認可辦法（試行）》[7]的要求。在試驗方法可行的情況下，也往往鑒于標準的嚴肅性而不便再對已復(fù)核、備案的正式文本提出異議。

7 對策與建議

目前，第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準在注冊時復(fù)核，這與醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準的定義相吻合，屬于后置復(fù)核。第二類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準的復(fù)核，在不同省市的管理模式不盡相同，有的在注冊時復(fù)核；有的先復(fù)核、備案標準——屬于前置復(fù)核；有的采用質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局和食藥監(jiān)局雙重備案方式[8-9]。不同的管理模式，不僅使注冊管理工作繁復(fù)，也給生產(chǎn)者帶來一定的困難。

圖1 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊的基本流程Fig.1 Basic procedue of medical device product registration

我國關(guān)于醫(yī)療器械的最高法規(guī)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[10]規(guī)定的執(zhí)行標準只有國家標準和行業(yè)標準。醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準的提出滯后于該條例，其屬性未能得到我國法律法規(guī)和標準化管理體系的有效認同。

面對“在產(chǎn)品申請注冊時，經(jīng)……復(fù)核的產(chǎn)品標準”與“申請注冊產(chǎn)品檢測之前，應(yīng)先申請注冊產(chǎn)品標準的復(fù)核”的矛盾，以及標準預(yù)評價的要求與相關(guān)文件之間的要求存在不一致的困惑，預(yù)評價的實際執(zhí)行存在著一定難度。預(yù)評價意見表的內(nèi)容較為簡單，再加人員素質(zhì)的因素，在實施當中多流于形式，不能有效起到針對技術(shù)指標和試驗方法進行科學評價的預(yù)期目的。

在注冊產(chǎn)品標準的實際管理現(xiàn)狀中可見，我國醫(yī)療器械的管理體系中，管理部門和職能交叉，相關(guān)法規(guī)之間不協(xié)調(diào)，各地市管理模式和執(zhí)行尺度不統(tǒng)一，導(dǎo)致審批環(huán)節(jié)多、程序繁雜、注冊審批周期延長的現(xiàn)象十分明顯[11-12]，政府監(jiān)管效力亟待提高。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.食藥監(jiān)辦械[2010]133號,關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械檢測機構(gòu)開展醫(yī)療器械產(chǎn)品標準預(yù)評價工作規(guī)定（試行）的通知[BD/OL].[2011-11-25].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/56756.html.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)械[2008]409號,關(guān)于印發(fā)進一步加強和規(guī)范醫(yī)療器械注冊管理暫行規(guī)定的通知[BD/OL].[2008-07-13].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0059/31612.html.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)械[2007]229號,關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)的通知[BD/OL].[2007-04-19].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0059/9418.html.

[4]原國家藥品監(jiān)督管理局.局令第31號,醫(yī)療器械標準管理辦法(試行)[R].2002.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.局令16號,醫(yī)療器械注冊管理辦法[R].2004.

[6]原國家藥品監(jiān)督管理局.國藥監(jiān)械[2002]223號,關(guān)于執(zhí)行《醫(yī)療器械標準管理辦法》有關(guān)事項的通知[BD/OL].[2002-07-02].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/9382.html.

[7]原國家藥品監(jiān)督管理局.國藥監(jiān)械[2003]125號,關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械檢測機構(gòu)資格認可辦法（試行）》的通知[BD/OL].[2003-04-01].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0059/9387.html.

[8]李寶林.醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準執(zhí)行現(xiàn)狀與思考[J].中國醫(yī)療器械信息,2011,17(3): 32-36.

[9]許偉,藍翁馳.醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品標準現(xiàn)狀分析及發(fā)展對策探究[J].中國醫(yī)療器械信息,2010,16(4):52-55.

[10]國務(wù)院.國務(wù)院令第276號,醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[R].2000.

[11]張志軍.影響我國醫(yī)療器械行業(yè)競爭力制約因素及相應(yīng)對策探討[J].中國醫(yī)療器械雜志,2012,36(4):293-295.

[12]王蘭明.關(guān)于改革和完善中國醫(yī)療器械注冊管理制度的探討[J].中國醫(yī)療器械雜志,2012,36(6): 426-432.