董麗娟 陳躍華

(金華市中心醫(yī)院,浙江 金華 321000)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是醫(yī)院日常診療中常見的一種臨床綜合征,傳統(tǒng)治療效果有限,且易復(fù)發(fā)。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome,PDS)和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome,EPS)兩種亞型[1],其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明。FD患者存在幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染較為常見,但是否針對(duì)FD患者進(jìn)行根除Hp治療,臨床存在著爭(zhēng)議[2]。作者分析FD是一種高度異質(zhì)性疾病,根除Hp治療是否僅對(duì)某種亞型有效?這有無(wú)可能是導(dǎo)致目前諸多研究結(jié)果矛盾的主要因素呢?作者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)、單盲研究以嘗試對(duì)感染Hp的FD患者進(jìn)行根除治療,并評(píng)價(jià)其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年5月～2011年2月浙江省金華市中心醫(yī)院住院的Hp陽(yáng)性FD患者222例,均符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合FD羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn);(2)性別不限,年齡18～78歲;(3)最近1個(gè)月內(nèi)經(jīng)胃鏡、B超及生化檢查排除消化性潰瘍、胃癌、反流性食管炎、肝膽胰及糖尿病等器質(zhì)性疾病;(4)胃黏膜活檢行快速尿素酶試驗(yàn)及14C尿素呼氣試驗(yàn)均證實(shí)Hp感染;(5)近1個(gè)月內(nèi)未用過(guò)抗Hp藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有相關(guān)藥物過(guò)敏史者;(2)合并腸易激綜合征者;(3)伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者;(4)妊娠或哺乳期婦女;(5)不能準(zhǔn)確表達(dá)主觀不適癥狀者。肝、腎等臟器疾病者。根據(jù)羅馬Ⅲ診斷中的FD及亞型臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),又分為EPS和PDS,EPS主要表現(xiàn)為上腹痛或上腹燒灼感;餐后不適綜合征PDS為餐后飽脹不適或早飽[3]。222例FD患者,EPS和PDS各111例。然后分層將兩種亞型222例患者用隱藏式隨機(jī)數(shù)字信封法隨機(jī)分成2組:治療組和對(duì)照組各111例,治療組平均年齡(46±13)歲,男性占28%,平均病程38個(gè)月;對(duì)照組平均年齡(46±13)歲,男性占28%,平均病程43個(gè)月,兩組性別、年齡病程等一般情況無(wú)顯著性差異,具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組采取傳統(tǒng)治療方法,予以莫沙比利(商品名:加斯清)5mg/次,3次/d,餐前15～30分鐘服用。治療組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行根除Hp治療[4]:奧美拉唑20mg+克拉霉素0.5g+阿莫西林1.0g,均為2次/d,阿莫西林過(guò)敏者考慮用甲硝唑1.0g,2次/d。療程均為1周。于停藥1個(gè)月及1年后詢問(wèn)患者癥狀改善情況并復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn)[5]。采用患者單盲研究。

1.3 癥狀積分和療效判斷 參照文獻(xiàn)并略有調(diào)整[6-7],以上腹不適 、早飽、噯氣、反酸、燒心、惡心、嘔吐等癥狀作為評(píng)分癥狀,分4級(jí):無(wú)癥狀計(jì)0分;癥狀輕微偶爾出現(xiàn)計(jì)1分;癥狀中度,經(jīng)常出現(xiàn)計(jì)2分;癥狀幾乎持續(xù)存在,程度較重計(jì)3分。治療1個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)定,評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):治療后癥狀改善2個(gè)等級(jí)或完全消失為顯效,改善1個(gè)等級(jí)為有效,癥狀加重或無(wú)變化為無(wú)效。顯效+有效=總有效。同時(shí),觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。療效比較均按照方案集(per-protocol,PP)分析和意向性治療(intention-to-treat,ITT)分析[5]。其中PP分析是對(duì)符合方案集作出的分析總結(jié),符合方案集的受試者均按照方案完成了試驗(yàn)全過(guò)程,且沒有違反入組標(biāo)準(zhǔn),而ITT結(jié)果是分到一個(gè)處理組的受試者即應(yīng)作為該組的成員被隨訪評(píng)價(jià)和分析,而不管他們是否依從計(jì)劃的處理過(guò)程。計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

樣本量計(jì)算方法:按治療組和對(duì)照組1:1方案設(shè)計(jì)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的PP分析和 ITT分析的要求[5],取α=0.05(雙側(cè))和β=0.20,有效率治療組為80%,對(duì)照組為60%,因而計(jì)算出每組ITT分析需要91例,考慮到可能的治療不配合和失訪等因素而終止試驗(yàn),故各納入111例。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 治療組BMI(24±7.1)kg/m2,有Hp治療史者 31%,平均病程38個(gè)月,對(duì)照組BMI(24±7.1)kg/m2,有Hp治療史者 29%,平均病程43個(gè)月,以上基線資料兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。癥狀積分情況,治療組(7.7±0.6)分與對(duì)照組(7.4±1.0)分相比亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 Hp根除率和安全性分析 治療期間,治療組輕度腹瀉9例,嚴(yán)重腹瀉6例,納差15例。治療組共8例退出,其中6例嚴(yán)重腹瀉患者終止治療,另外2例因治療不配合自行停藥。其余患者于治療結(jié)束后不良反應(yīng)自行緩解。對(duì)照組因4例治療不配合而自行停藥。

在療程結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn),治療組87例為陰性,根除率為84.5%(87/103)。停藥1個(gè)月共214例接受隨訪。

2.3 Hp復(fù)發(fā)率 1年后隨訪,15例失訪,其中對(duì)照組4例,治療組11例。治療組共92例復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn),其中82例Hp根除者中74例仍為陰性,8例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,復(fù)發(fā)率為9.7%(8/82)。10例Hp未根除者復(fù)查仍為陽(yáng)性。

2.4 兩組療效比較 在療程結(jié)束后1個(gè)月隨訪。按照PP分析,治療組總有效率78.6%(81/103),高于對(duì)照組42.7%(65/107),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。按照ITT分析,治療組總有效率為72.9%(81/111),與對(duì)照組總有效率58.5%(65/111)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),詳見表1、表2。

表1 各組短期(1個(gè)月)隨訪療效比較(PP分析法)

表2 各組短期(1個(gè)月)隨訪療效比較(ITT分析法)

在1年后隨訪,按照PP分析,治療組總有效率80.4%(74/92),根除Hp組總有效率 86.5%(64/74),高于對(duì)照組53.4%(55/103),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。按照ITT分析,治療組總有效率為66.7%(74/111),與對(duì)照組總有效率49.5%(55/111)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),詳見表3。

Hp未根除組因樣本量小,未作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表3 各組1年后隨訪療效比較

2.5 不同亞型FD患者根除Hp后癥狀改善情況選擇部分FD不同亞型患者隨訪,EPS、PDS兩組中Hp根除率分別為 84.9%(45/53)、84.0%(42/50)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。成功根除Hp組中,不同亞型患者的年齡、性別及治療前平均癥狀積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);EPS組癥狀無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期改善率均高于PDS組(P＜0.05);EPS組1年后隨訪復(fù)發(fā)率略低于PDS組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),詳見表4。不良反應(yīng)主要為腹瀉和納差,EPS、PDS兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 不同F(xiàn)D亞型組根除Hp后改善率與復(fù)發(fā)率比較(%)

3 討 論

羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為EPS和PDS兩種亞型,其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,可能與Hp感染關(guān)系密切,研究表明Hp可以導(dǎo)致慢性炎癥和癥狀的持續(xù)發(fā)展,但其確切致病機(jī)制未明,因而FD患者是否需行Hp根除治療仍存在較大爭(zhēng)議[2,6,8]。

本文結(jié)果顯示,不管是PP分析還是ITT分析均發(fā)現(xiàn)停藥1個(gè)月及1年后治療組和Hp根除組總有效率都顯著高于對(duì)照組,說(shuō)明對(duì)Hp陽(yáng)性的FD患者進(jìn)行Hp根除治療,其消化道癥狀不僅能得到近期的改善,更重要的是可得到臨床的長(zhǎng)期緩解。由此,作者推測(cè)Hp感染和消化不良癥狀兩者之間是有一定因果關(guān)系的,故抗Hp治療可視為治療Hp陽(yáng)性FD患者的一個(gè)重要方法,與國(guó)內(nèi)外諸多研究類似[2,6,9],有薈萃分析顯示根除Hp的FD患者癥狀改善率可達(dá)3.5倍[10]。然而,也有相反的研究結(jié)果報(bào)道,發(fā)現(xiàn)Hp感染并非是引起FD的主要原因,認(rèn)為FD患者接受抗Hp治療療效不明顯[2],或者僅對(duì)部分患者有效[7],提示有關(guān)功能性消化不良與Hp感染關(guān)系的研究結(jié)果相互矛盾,并未形成共識(shí)。

作者的觀察還發(fā)現(xiàn),根除Hp后EPS組癥狀無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期改善率均高于PDS組,說(shuō)明根除Hp可能對(duì)EPS患者更有效,故作者認(rèn)為Hp可能是EPS患者發(fā)病的重要因素,與國(guó)內(nèi)Lan等[11]研究結(jié)果相似。Vilaichone等[12]也發(fā)現(xiàn)根除Hp的FD患者3個(gè)月后上腹疼痛或上腹燒灼癥狀改善明顯,但早飽、餐后惡心、過(guò)度暖氣等癥狀改善率較差,認(rèn)為以腹疼痛或上腹燒灼為主訴就診的EPS患者有必要進(jìn)行根除Hp的治療,可能的機(jī)制是FD有Hp感染者胃排空更快,加重腹痛,也可能與PDS患者中更易存在Hp治療耐藥有關(guān),但具體機(jī)制不清,尚待進(jìn)一步深入研究。總之,以EPS為主要癥狀伴有Hp感染的FD患者,根除治療有利于短期內(nèi)癥狀改善,為一種有效的治療手段。

[1] Brun R,Kuo B.Functional dyspepsia.Therap Adv Gastroenterol,2010,3(3):145

[2] Miwa H.Why dyspepsia can occur without organic disease:pathogenesis and management of functional dyspepsia.J Gastroenterol,2012,47(8):862

[3] Tack J,Talley N J,Camilleri M,et al.Functional gastroduodenal disorders.Gastroenterology,2006,130(5):1466

[4] 汪玉蘭,王運(yùn)東,韓真.以埃索美拉唑和奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效的薈萃分析.臨床消化病雜志,2006,18(5):286

[5] Lai Y C,Wang T H,Huang S H,et al.Density of Helicobacter pylori may affect the efficacy of eradication therapy and ulcer healing in patients with active duodenal ulcers.World J Gastroenterol,2003,9(7):1537

[6] Mazzoleni L E,SanderG B,Francesconi C F,et al.Helicobacterpylori eradication in functional dyspepsia:HEROES trial.Arch Intern Med,2011,171(21):1929

[7] 卜玉杰,李少昊,張蕾,等.根除幽門螺桿菌治療功能性消化不良上腹痛綜合征的臨床療效觀察.臨床消化病雜志,2012,24(3):164

[8] 邱秋,彭虹.功能性消化不良與幽門螺桿菌關(guān)系的研究進(jìn)展.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2012,21(8):695

[9] 吳叔明,高琴琰,潘燕,等.根除幽門螺桿菌對(duì)功能性消化不良的影響.中華消化雜志,2001,21(11):684

[10]Jin X,Li Y M.Systematic review and meta-analysis from Chinese literature:the association between Helicobacter pylori eradication and improvement of functional dyspepsia.Helicobacter,2007,12:541

[11]Lan L,Yu J,Chen Y L,et al.Symptom-based tendencies of Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia.World J Gastroenterol,2011,17(27):3242

[12]Vilaichone R K,Mahacahai V,Tumwasorn S,et al.CagA genotype and metronidazole resistant strain of Helicobacter pylori in functional dyspepsia in Thailand.J Gastroenterol Hepatol,2011,26(Supp1 3):46