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阿洛西林鈉，別名苯咪唑青霉素，系半合成類酰脲類的青霉素試劑，由英國(guó)首次合成，并陸續(xù)在美國(guó)、英國(guó)及日本、德國(guó)等國(guó)家得到臨床應(yīng)用， 阿洛西林鈉對(duì)于陰性菌和格蘭陽性菌的抗菌作用值得關(guān)注，特別是對(duì)于銅綠假單胞菌更是抗菌效果顯著。

一、傳統(tǒng)阿洛西林鈉制備工藝介紹

通常來講， 對(duì)于此類藥物的制備是采取凍干法相關(guān)工藝所進(jìn)行的工業(yè)生產(chǎn)，溶媒法所產(chǎn)出的試劑純度高，高聚物含量相對(duì)較少， 能夠降低患者的過敏率等， 因此受到了廣泛的應(yīng)用。Disselnkotter 等學(xué)者對(duì)溶媒法曾經(jīng)有所報(bào)道[1]，他們用水浸濕阿洛西林，將溶液放入二甲基甲酰胺中施以冰水浴，待幾分鐘后，將異辛酸鈉的甲醇乙醚溶液逐滴加入其中， 并同時(shí)降溫到零下20℃， 將相當(dāng)于40 倍體積阿洛西林甲醇和乙醚混合溶液加入其中，待阿洛西林鈉出現(xiàn)細(xì)微顆粒沉淀后，將其過濾，將沉淀顆粒用無水乙醚進(jìn)行洗滌。 此工藝采用甲醇及乙醚量很大，回收精餾較難，使得工業(yè)生產(chǎn)的安全性、可靠性及職業(yè)防護(hù)很難的得到保證，同時(shí)成本也相對(duì)較高。 因此，我們?cè)诖宋闹袑?duì)新型的溶媒工藝進(jìn)行相關(guān)的介紹。

二、制備阿洛西林鈉的新型溶媒工藝介紹

1、選擇溶媒

對(duì)于β－內(nèi)酰胺類抗生素的制備工藝可以分為兩步來進(jìn)行[2]： 首先， 將酸與有機(jī)胺反應(yīng)制得的銨鹽或單純酸溶解于溶媒中；其次，將準(zhǔn)備好的成鹽劑，如異辛酸鈉向上述溶液中加入，使兩者反應(yīng)完全生成沉淀，最終將沉淀析出得到鈉鹽。

按照上述制備路線，首先要將合適的溶媒種類確定，注意溶媒的選擇要按照這樣的原則：一、能夠?qū)Π⒙逦髁旨捌滗@鹽溶解性良好；二、盡可能對(duì)阿洛西林鈉鹽具有較小的溶解度，從而保障產(chǎn)出率。 針對(duì)這一原則，需要對(duì)常規(guī)的溶媒做定性篩選試驗(yàn)，溶解度各異的溶媒比較結(jié)果如表1。

通過上述表格可看出， 阿洛西林及其鈉鹽在水中的溶解度較好。 但總體來說，溶媒均不符合上述的要求，這就表明兩步成鹽并不容易。 另有研究表明[3]，當(dāng)將一定濃度的阿洛西林水溶液在35℃、5.5PH 的酸堿度時(shí)， 在50h 內(nèi)溶解度不超過10%。 而PH7.5，溫度為0℃－5℃時(shí)，在2h 之內(nèi)溶解度小于5%，這就說明，當(dāng)選用水作溶媒時(shí)，溫度要控制在0℃－5℃。

表1 溶媒的溶解性對(duì)比表

2、選擇成鹽劑

將碳酸氫鈉、氫氧化鈉、異辛酸鈉及乙酸鈉等成鹽劑分別在水中與阿洛西林反應(yīng)， 對(duì)其反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行觀測(cè)和分析， 可以看出：阿洛西林幾乎不與乙酸鈉反應(yīng)；由于氫氧化鈉的堿性很強(qiáng)，所得反應(yīng)物的酸堿值則太高，反應(yīng)后溶液容易發(fā)黃變色，反應(yīng)物產(chǎn)出率較低，因此工藝過程較難控制；另外，1：1.5 比例的阿洛西林和異辛酸鈉能相互溶解，但一周后溶液渾濁出現(xiàn)乳濁現(xiàn)象；只有碳酸氫鈉所制成品穩(wěn)定性好。 因此，成鹽劑選碳酸氫鈉。

3、溶解條件的選擇

為保證阿洛西林能夠與碳酸氫鈉反應(yīng)充分， 且盡量減少用水量，經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，我們采用如下溶解條件：取碳酸氫鈉3. 64g于40ml 水中充分溶解，配好碳酸氫鈉溶液，后將20g 阿洛西林50ml 丙酮與20ml 水的溶液中，經(jīng)攪拌混合均勻后，逐滴將碳酸氫鈉溶液加入，待反應(yīng)完全后(約15min)，可以看到溶液澄清透明。

4、選擇結(jié)晶溶媒及其用量的確定

再結(jié)晶過程中， 我們選用二氯甲烷與丙酮的混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶過程，此選擇具有水分控制容易的優(yōu)點(diǎn)，且所選的二氯甲烷與丙酮混合體積比為1：6。

本工藝?yán)玫闹饕前⒙逦髁肘c鹽與二氯甲烷、 丙酮混合液不相溶的特點(diǎn)，對(duì)溶液極性進(jìn)行調(diào)節(jié)，使阿洛西林鈉小顆粒析出， 這就表明， 結(jié)晶溶媒的用量和產(chǎn)品獲得率之間一定存在關(guān)聯(lián)。 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶媒量為水溶液體積65 倍時(shí)，產(chǎn)出率最大；55 倍體積時(shí)，結(jié)晶顆粒變小，因此65 倍體積較為合適。

結(jié)束語：

本文首先對(duì)傳統(tǒng)阿洛西林鈉的制備工藝進(jìn)行了介紹， 點(diǎn)明其存在的不足之處，引入現(xiàn)代阿洛西林鈉的新型溶媒工藝，從溶媒選擇、成鹽劑選擇及溶解條件的選擇進(jìn)行了介紹。 旨在為阿洛西林的制備及現(xiàn)代臨床應(yīng)用提供一定的借鑒。

[1] 張光雷; 超聲波對(duì)阿洛西林酸反應(yīng)結(jié)晶過程的影響研究[D];天津大學(xué);2012

[2] 劉玉新;郭彥春;;單環(huán)β—內(nèi)酰胺類抗生素的合成[J];國(guó)外醫(yī)藥∶抗生素分冊(cè);1995 年第16 卷第1 期

[3] 陸潤(rùn)鐘;阿洛西林鈉水溶液的降解動(dòng)力學(xué)[J];中國(guó)抗生素雜志;1989 年03 期