螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾對(duì)改善急性心肌梗死后左心室重構(gòu)的作用*

高井生

(天津長(zhǎng)蘆漢沽鹽場(chǎng)有限責(zé)任公司職工醫(yī)院，天津 300480)

急性心肌梗死后的心室重構(gòu)(LVR)主要指發(fā)生AMI 后整個(gè)左心室梗死區(qū)心肌變薄、擴(kuò)張和非梗死區(qū)心肌的肥厚、拉長(zhǎng)，左心室進(jìn)行性增大、心室腔的扭曲變形同時(shí)伴有收縮功能的進(jìn)行性減退［1］。心室重構(gòu)發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，AMI 后最先激活的是交感神經(jīng)系統(tǒng)，其次是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。

醛固酮受體拮抗劑和β 受體阻滯劑的應(yīng)用，對(duì)預(yù)防和改善AMI 左心室重構(gòu)已經(jīng)得到了比較明確的肯定和廣泛認(rèn)同，且研究報(bào)道較多。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制早期LVR 已有相關(guān)報(bào)道，其抑制晚期LVR 的報(bào)道卻較少。筆者曾在早些時(shí)候進(jìn)行螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾治療與單用螺內(nèi)酯治療的對(duì)比研究，旨在探討兩種治療方法對(duì)AMI 后LVR 的不同影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010 年10 月—2012 年10 月首次在本院住院的AMI 患者156 例。納入標(biāo)準(zhǔn):入選病例全部是初發(fā)，并且在24 h 內(nèi)入院且符合急性STEMI 診斷和治療指南中［2］LVR 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):除外非ST段抬高型心肌梗死和單純右室梗死的患者、心功能分級(jí)(Killip)IV 級(jí)或低血壓狀態(tài)的患者、腎功能不全者(血肌酐＞223 μmol/L)、血鉀＞5.5 mmol/L 者、發(fā)病距就診時(shí)間超過36 h、年齡超過80 歲的患者。156 例患者隨機(jī)分成兩組，其中治療組(螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾)78 例，男45 例，女33 例;對(duì)照組(螺內(nèi)酯)78 例，男40 例，女38 例。兩組患者平均年齡(67 ±7)歲，兩組患者入院時(shí)心臟大小相互比較差異無明確統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);治療組與對(duì)照組分別并發(fā)有高血壓18 例和15 例，糖尿病16 例和18 例，血脂異常15 例和19例;治療組與對(duì)照組泵功能(按Killip 分級(jí))分別為Ⅰ級(jí)25 例和23 例，Ⅱ級(jí)30 例和31 例，Ⅲ級(jí)23 例和24例。兩組在并發(fā)癥、心肌梗死部位、心功能等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予標(biāo)準(zhǔn)化治療方案即氯吡格雷、阿司匹林、他汀類藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、低分子量肝素抗凝等治療(均非介入治療)。治療組:入院后盡早開始給予螺內(nèi)酯10 ～20 mg，2 次/d，口服;同時(shí)給與美托洛爾(倍他樂克，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))25 ～50 mg，2 次/d，口服。對(duì)照組:螺內(nèi)酯10 ～20 mg，2 次/d，口服。

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查 采用美國(guó)惠普公司彩色多普勒心動(dòng)超聲儀。由該科室人員進(jìn)行定期檢測(cè)隨訪，并分別于發(fā)病初期(＜24 h)和0.5 年后先后兩次行超聲心動(dòng)圖檢查。相關(guān)觀察指標(biāo)依次分別為:左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVST)、左心室短軸內(nèi)徑(D)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)以及左心室短軸前半徑(Ra)的長(zhǎng)度，推算出RaPD，最后測(cè)量左心室前部心內(nèi)膜弧長(zhǎng)(ASL)和后部心內(nèi)膜弧長(zhǎng)(PSL)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用PASW statistics 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以±s 表示，應(yīng)用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 156 例AMI 患者，在隨訪期間出現(xiàn)了患者死亡26 例(治療組10 例、對(duì)照組16 例，其中死于急性腦血管意外8 例、消化道應(yīng)激性潰瘍出血10 例、發(fā)現(xiàn)及確診并死于癌癥4 例、外傷車禍死亡4 例)，15例因各種原因不能定期復(fù)診而失訪，再次發(fā)生梗塞9例，6 例出現(xiàn)男性乳房以及周圍組織疼痛不能耐受而退出治療，實(shí)際100 例受試者完成1 年觀察治療，其中治療組50 例，對(duì)照組50 例。

2.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo) ①治療組和對(duì)照組在入院時(shí)超聲指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。②治療組0.5 年時(shí)超聲指標(biāo)LVESD、LVEDD、LVPWT、LVEF、ASL 和RaPD 較入院時(shí)有顯著改善(P ＜0.05)，其中LVESD、LVEDD、LVEF、RaPD 和ASL 比對(duì)照組改善明顯(P ＜0. 05)，對(duì)照組0. 5 年時(shí)僅LVESD、RaPD、LVEF 較入院時(shí)改善明顯(P ＜0.05)。見表1。

表1 兩組AMI 后不同時(shí)間段左心室形態(tài)變化及射血分?jǐn)?shù)比較

3 討論

LVR 發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，主要以細(xì)胞外基質(zhì)積聚和纖維化為特點(diǎn)，膠原分子合成增加而降解減少，是心肌細(xì)胞對(duì)多種神經(jīng)介質(zhì)的刺激表現(xiàn)出的一種適應(yīng)反應(yīng)［3］。當(dāng)心肌梗死發(fā)生后，兒茶酚胺類物質(zhì)及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)水平迅速增高，神經(jīng)內(nèi)分泌同時(shí)激活，RAAS 系統(tǒng)的過度激活在左心室重構(gòu)過程中具有十分重要的作用［4］，該系統(tǒng)的核心環(huán)節(jié)是血管緊張素的刺激作用，最終環(huán)節(jié)是醛固酮的生成。研究發(fā)現(xiàn)，從梗死心肌組織提取出的醛固酮有刺激心肌細(xì)胞凋亡及促進(jìn)心肌間質(zhì)和血管周圍纖維化的效應(yīng)［5］。

美托洛爾作為β 受體阻滯劑，可抑制AMI 后的左心室擴(kuò)張，甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的左心室重構(gòu)，β -受體阻滯劑通過減慢心率、降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力來減少心肌耗氧量，對(duì)改善缺血區(qū)的氧供需失衡，縮小梗死面積，降低急性期病死率有肯定的療效［6］。

上世紀(jì)90 年代末期，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(HLC)和美國(guó)心臟病學(xué)院(AAA)在其公布的AMI 治療指南中提出如下建議:對(duì)AMI 發(fā)作12 h 內(nèi)(或者時(shí)間更早)，并且無β-受體阻滯劑治療禁忌的病人，無論是否同時(shí)作溶栓治療或直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(腔內(nèi))成形術(shù)(PTCA)，以及有無ST 段抬高均應(yīng)立刻使用β -受體阻滯劑，因?yàn)槠洳粌H可使住院期間死亡或非死亡性再梗死/心臟驟停合并發(fā)生的危險(xiǎn)度下降，而其最重要的作用是可使遠(yuǎn)期病死率和猝死率明顯下降，而這個(gè)作用與其逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)有關(guān)。因此，β -受體阻滯劑是AMI后二級(jí)預(yù)防中不可或缺的藥物，原則上應(yīng)督促患者終生服用，現(xiàn)已列入相關(guān)用藥指南。一項(xiàng)有關(guān)螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)隨機(jī)研究(RALES)［7］觀察醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)重癥心功能衰竭治療作用，1663 例由于左心室收縮功能障礙引起的嚴(yán)重心功能衰竭患者［(LVEF)≤35%］，這些病人大部分應(yīng)用了洋地黃類藥物，并正接受ACEI 及利尿劑藥物治療。其結(jié)果表明，相比安慰劑，螺內(nèi)酯(25 mg/d)可顯著降低心功能衰竭患者的病死率及病殘率。EPHESUS 試驗(yàn)［8］指出了醛固酮受體拮抗劑可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心功能衰竭患者的病死率和并發(fā)癥。

本研究顯示，兩組患者超聲學(xué)指標(biāo)在入院時(shí)沒有明顯差異，其主要原因可能是大部分患者入院后進(jìn)行早期血管再通，同時(shí)較早采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案有關(guān)，此時(shí)心臟重構(gòu)還不明顯。但是在0.5 年后心臟重構(gòu)的進(jìn)展情況可以通過超聲心動(dòng)圖等所檢測(cè)，兩組患者AMI后左心室形態(tài)均有不同程度的改變，而對(duì)照組較治療組改變更明顯(P ＜0. 05)。對(duì)照組LVESD、RaPD、LVEF 在治療前后有所改善，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，其原因可能是對(duì)照組常規(guī)應(yīng)用ACEI/ARB、螺內(nèi)酯、他汀類等藥物有關(guān)。結(jié)果提示，在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的基礎(chǔ)上，螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾對(duì)AMI 晚期LVR 的抑制作用優(yōu)于單用螺內(nèi)酯。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是一種協(xié)同作用，可能與同時(shí)阻斷了AMI 后過渡激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS 等血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)有關(guān)，對(duì)AMI 的預(yù)后及降低病死率有更重要的意義。

現(xiàn)代化的治療手段可以挽救更多AMI 病人的生命，但心臟重構(gòu)仍然是心肌梗死和心衰治療的首要目標(biāo)［9］。AMI 患者在確診后應(yīng)盡早使罪犯血管再通，并實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合治療方案，可進(jìn)一步地抑制左室的擴(kuò)張和纖維化，防止左室重構(gòu)的發(fā)生，從而進(jìn)一步使患者獲益。

1 Landmesser U，Wollert K C，Drexler H. Potential novel pharmacological therapies for myocardial remodelling［J］. Cardiovasc Res，2009，81:519

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］. 中華心血管病雜志，2010，38(8):675

3 Jugdutt B I.Matrix metalloproteinases as markers of adverse remodeling after myocardial infarction［J］. Card Fail，2006，12(1):73

4 吳春濤，王中華，李竹琴，等.醛固酮受體拮抗劑對(duì)心肌梗死后心臟重構(gòu)影響［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21(2):146

5 Weir R A，Mark P B，Petrie C J，et al. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction:does eplerenone have an effect［J］.Am Heart J，2009，157(6):1088

6 馬志平.美托洛爾對(duì)急性心肌梗死后心室重構(gòu)及心功能的影響［J］.中原醫(yī)刊，2007，34(2):83

7 Pitt B，Zannad F，Remme W J，et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators［J］. N Engl J Med，1999，341(10):709

8 Pitt B ，Remme W，Zannad F，et al. Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction［J］. N Engl J Med ，2003，348:1309

9 Mookadam F，Moustafa S E.Prevention of Late Postmyocardial Infarction Left Ventricular Remodeling:An Update［J］. Curr Heart Fail Rep，2009，6(4):245