肖 婧，楊薏帆，車娟娟，俞 靜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 100050）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008 年新增的腫瘤患者達(dá)1 270 萬，新增的腫瘤死亡例數(shù)已達(dá)760萬，其中發(fā)展中國家所占的比例分別為56%、63%［1］。所以，腫瘤的治療尤其是藥物治療越來越受到重視。目前抗腫瘤的藥物主要有：細(xì)胞毒類藥物、激素類、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體以及其他種類的藥物等［2］。貝伐單抗作為單克隆抗體中的一種，是針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的靶向藥物，近年來其與化療藥物聯(lián)合被廣泛用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及子宮內(nèi)膜癌的治療［3］。多項(xiàng)臨床研究報(bào)道指出，在不同部位腫瘤的化療過程中，加用貝伐單抗或可以提高患者治療的有效率并且延長患者總生存期及無進(jìn)展生存期。然而，腫瘤患者在應(yīng)用貝伐單抗后會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如胃腸道穿孔、出血、高血壓、蛋白尿、血管栓塞等［4］。因此，關(guān)于貝伐單抗對腫瘤的治療仍需進(jìn)一步的研究。本文對貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療中晚期腫瘤的療效以及安全性進(jìn)行了評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入2011 年11 月至2014 年5 月在北京友誼醫(yī)院腫瘤科按照標(biāo)準(zhǔn)劑量及給藥方法接受貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療的中晚期患者34 例，包括已經(jīng)停止和正在使用貝伐單抗的病例。其中男性15例（44.1%），女性19例（55.9%）；年齡22～80歲，中位年齡55 歲，≥50 歲者24 例（70.6%），＜50 歲者10 例（29.4%）。非小細(xì)胞肺癌12 例（35.3%），結(jié)直腸癌9 例（26.5%），子宮內(nèi)膜癌4 例（11.8%），乳腺癌3 例（8.8%），卵巢癌3例（8.8%），胃癌1例（2.9%），膽囊癌1例（2.9%），膀胱癌1例（2.9%）。18 例初次使用的化療藥物就是貝伐單抗。有18例患者可隨訪（52.9%）；有10例患者已經(jīng)死亡（29.4%），其中1例死于腦栓塞；有6例患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)或經(jīng)濟(jì)原因終止使用貝伐單抗治療，有4例患者正在接受貝伐單抗聯(lián)合化療藥物的治療。6例患者失訪（17.6%）。治療前患者的肝腎功能、血常規(guī)及尿常規(guī)均基本正常。

1.2 評價(jià)方法

化療評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）［5］。治療的總有效率以CR＋PR計(jì)算，疾病控制率以SD＋CR＋PR計(jì)算。按照美國國立癌癥研究所通用毒性（NCI）標(biāo)準(zhǔn)，分別對患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常以及惡心、嘔吐的情況進(jìn)行了評估。另外，根據(jù)貝伐單抗常見的不良反應(yīng)，就患者出現(xiàn)蛋白尿、鼻衄、尿血以及出現(xiàn)血管栓塞的情況進(jìn)行了評估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2003 軟件，分別按照患者姓名、病種、性別、年齡、是否為此次接受貝伐單抗治療、治療開始以及結(jié)束的時(shí)間、接受治療的周期數(shù)、治療后效果如何、治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及是否失訪或死亡等進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

對化療2個(gè)周期以上的中晚期腫瘤患者（除外正在接受貝伐單抗以及無法進(jìn)行評估的患者）使用貝伐單抗后的疾病進(jìn)展情況進(jìn)行了評估。在19 例患者中，無CR 者，SD 8 例（42.1%），PR 2 例（10.5%），PD 9 例（47.4%），總有效率為10.5%，疾病控制率為52.6%。在SD 的患者中，肺癌4 例（50%），卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌及乳腺癌各1 例（12.5%）；在PD 的患者中，胃癌3 例（33.3%），結(jié)直腸癌3 例（33.3%），子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及肺癌各1例（11.1%）；在PR的患者中，結(jié)腸癌及肺癌各1例（50%）。療效評價(jià)結(jié)果見表1。

表1 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物的療效評價(jià)［例（%）］

對于接受貝伐單抗治療后SD＋PR的患者以及PD的患者的年齡分布情況進(jìn)行了分析，其中有3組患者的中位年齡在55歲以上，結(jié)果見圖1。

圖1 使用貝伐單抗的患者年齡情況比較

2.2 安全性評估

在接受貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療的34 例患者中，有25例患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制：白細(xì)胞減少發(fā)生25 例（73.5%），其中Ⅰ度11例，Ⅱ度12例，Ⅲ度3例；粒細(xì)胞減少發(fā)生18 例（52.9%）；血小板減少發(fā)生4 例（16.0%），其中Ⅰ度1例，Ⅱ度2 例，Ⅳ度1 例。有9 例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高（26.4%），均為Ⅰ度。有8 例發(fā)生惡心（32.0%），5 例發(fā)生嘔吐（20.0%）。在本研究中所納入的病例中，發(fā)生與貝伐單抗毒性相關(guān)性較大的不良反應(yīng)有尿蛋白陽性、鼻衄、尿血以及血管栓塞，分別為3 例（8.8%）、3 例（12.0%）、1 例（2.9%）、2 例（6.9%）。

另外，根據(jù)中位年齡（55歲）將患者分組，對兩組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高以及惡心、嘔吐的情況進(jìn)行比較分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較見圖2。

圖2 不同年齡患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

分子靶向治療是針對不同的靶點(diǎn)，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，減少對于正常組織的損傷［6］。根據(jù)藥物靶點(diǎn)的不同，主要將分子靶向藥物分為：小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑、抗EGFR 的單抗、抗人表皮生長因子受體2（HER2）的單抗、VEGF 受體抑制劑等［7］。貝伐單抗屬于VEGF 受體抑制劑的一種，其作為針對VEGF 的人源化單克隆抗體，可與VEGF 靶向結(jié)合，從而阻礙VEGF 與其受體的相互作用［8］。

目前有很多研究對于貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療腫瘤的療效進(jìn)了評估。Hurwitz H 等［9］的一項(xiàng)大樣本臨床研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康的治療可以延長直腸癌患者的生存期。在一項(xiàng)名為AVAil［10］的研究中，研究者對貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，加用貝伐單抗可以延長患者的無進(jìn)展生存期。在另外一項(xiàng)針對乳腺癌的名為AVEREL［11］的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)，貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇及曲多珠單抗的治療并沒有顯著地延長HER-2陽性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期。本研究對貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療中晚期腫瘤的療效進(jìn)行了評估，納入的病例中無患者達(dá)到CR，總有效率為10.5%，疾病控制率為52.6%。在對貝伐單抗療效進(jìn)行評估的過程中，并未發(fā)現(xiàn)其與年齡有著顯著的關(guān)聯(lián)。

貝伐單抗常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、出血、血栓栓塞、胃腸穿孔等不良反應(yīng)［12］。Raez LE 等［13］報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇及奧沙利鉑治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，研究中患者出現(xiàn)了不同程度的粒細(xì)胞減少、腹瀉及疲乏等。本研究對于患者在化療中出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，患者的不良反應(yīng)較輕，在接受化療的34例患者中，出現(xiàn)的與貝伐單抗毒性相關(guān)性比較大的不良反應(yīng)有尿蛋白陽性、鼻衄、尿血以及血管栓塞，分別有3、3、1、2 例。另外，一部分患者出現(xiàn)了化療相關(guān)的毒性反應(yīng)例如白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少及轉(zhuǎn)氨酶升高，但大多數(shù)患者的毒性反應(yīng)按照NCI 的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)均為Ⅰ～Ⅱ度。本研究還根據(jù)患者的年齡對患者進(jìn)行分組，比較兩組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高以及惡心、嘔吐的情況，未發(fā)現(xiàn)年齡對不良反應(yīng)發(fā)生有顯著影響。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療不同部位的中晚期腫瘤有一定療效，但是患者用藥后出現(xiàn)的毒性反應(yīng)仍然是不可避免的。本研究存在著一定的局限性，研究所納入的樣本量比較小，尚不能作為指導(dǎo)臨床用藥的依據(jù)。還需要更加完善、大型以及多中心的臨床試驗(yàn)，來確證貝伐單抗在腫瘤治療中的療效，同時(shí)進(jìn)一步規(guī)范貝伐單抗用法、用量，使貝伐單抗在安全的基礎(chǔ)上發(fā)揮最大的效能。

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