鄔佳瑜 羅蔓

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032)

近年來(lái)，腸道微生物的重要性已經(jīng)得到公認(rèn)，它們是影響人體健康且與人類共同進(jìn)化的共生菌[1]。人體腸道的共生菌種類繁多，有500～1000種，數(shù)量達(dá)108個(gè)，而人體自身的體細(xì)胞不足106個(gè)[2]。人類腸道細(xì)菌基因組計(jì)劃證明人體腸道菌群約有300萬(wàn)個(gè)基因，而人體細(xì)胞核內(nèi)的基因約有2萬(wàn)個(gè)，腸道菌群的基因數(shù)量約為人體基因數(shù)量的150倍[3]。

腸道微生物和人體為互利共生的關(guān)系，近年被稱為“超級(jí)有機(jī)體”(meta organisms)[4]。腸道微生物一方面利用胃腸道里的食物殘?jiān)鼮槿梭w提供各種維生素、必須氨基酸與多肽；另一方面通過(guò)分解一些有害物質(zhì)(如亞硝胺、硫化氫和乳酸等)，抑制蛋白質(zhì)的腐敗[5]；此外，它們還參與腸道上皮完整性的維持、腸道屏障作用、人體能量代謝、腸道微環(huán)境穩(wěn)定、腸道及機(jī)體的炎性和免疫反應(yīng)，并可抑制有害病菌的繁殖和生長(zhǎng)。當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂時(shí)，人體就可能罹患急慢性胃腸道疾病，如腹瀉、便秘、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等。腸道菌群還與肥胖、糖尿病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、自閉癥和癡呆等多種疾病有關(guān)[5]。

近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與衰老有密切關(guān)系，本文就此作一綜述。

1 人體腸道菌群的組成及老年人腸道菌群的特點(diǎn)

人體腸道菌群的數(shù)量從食道、胃、空腸、回腸到結(jié)腸是呈梯度遞增的，胃細(xì)菌濃度小于103CFU/mL、空腸細(xì)菌濃度105CFU/mL、回腸細(xì)菌濃度106～107CFU/mL，結(jié)腸細(xì)菌濃度達(dá)1011～1012CFU/mL[6]。目前常用高通量測(cè)序技術(shù)分析末端結(jié)腸的腸道菌群結(jié)構(gòu)。研究[7]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群主要是由厚壁菌門和擬桿菌門(90%～99%)組成，此外還有放線菌門(3%～15%)、變形菌門(1%～20%)、疣微菌門(0.1%)、梭桿菌門、螺旋體門和黏膠球形菌門。

厚壁菌主要由梭菌ⅩⅣa和Ⅳ(50%～80%)組成。研究[8-11]發(fā)現(xiàn)，梭菌ⅩⅣa(也稱為產(chǎn)氣莢膜梭菌或真桿菌相關(guān)菌株)在74～94歲的健康日本老年人、60歲以上的意大利人、70歲以上的芬蘭人和意大利的百歲老年人中減少，而在60歲以上的德國(guó)老年人中卻是增加的。梭菌Ⅳ的子群普拉梭菌已被證實(shí)與衰老有關(guān)，其在意大利的60歲以上老年人和百歲老年人中是減少的，但在法國(guó)、德國(guó)、瑞典和愛(ài)爾蘭的65歲以上老年人中卻是增多的[8-11]。

腸道擬桿菌的數(shù)量也可能與國(guó)家和種族相關(guān)。擬桿菌在60歲以上意大利老年人中減少，但在德國(guó)78～94歲的健康老年人和奧地利70歲以上的住院老年人中卻是增加的[10-12]。厚壁菌門與擬桿菌的數(shù)量比值可能反映腸道微生物的整體狀態(tài)，厚壁菌門與擬桿菌的比值在愛(ài)爾蘭老年人中是降低的，但在意大利百歲老年人、60～80歲的老年人和20～40歲的成年人中卻無(wú)差異[4]。目前我國(guó)尚沒(méi)有相關(guān)的數(shù)據(jù)。

80%以上的腸道細(xì)菌是對(duì)人體有益的細(xì)菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、乳鏈球菌等，但也有少數(shù)對(duì)人體有害，如產(chǎn)氣莢膜桿菌、假單胞菌、葡萄球菌和綠膿桿菌等。隨著年齡的增長(zhǎng)，兼性厭氧菌的數(shù)量增加，如鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌和腸桿菌等。腸桿菌科細(xì)菌具有潛在的致病性，最近被定義為“pathobionts”，即細(xì)菌在健康的腸道環(huán)境下濃度不高，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)、抵抗力下降或衰老時(shí)大量增加[13]。早期研究[14-16]用16sRNA基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，人體衰老時(shí)，腸道雙歧桿菌的豐度和物種多樣性減少。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，在90歲以上的老年人中，雙歧桿菌的數(shù)量減少；但也有研究[11]顯示，雙歧桿菌的數(shù)量在健康老年人和年輕人中沒(méi)有顯著差異。

2 腸道菌群與飲食和健康

健康的飲食方式有助于維持均衡的腸道微生物環(huán)境[18]。健康的飲食結(jié)構(gòu)是指膳食中含有較多的蔬菜、水果，而含有較少的高脂食物，這種情況下的腸道菌群結(jié)構(gòu)是普氏菌的種類和豐度比擬桿菌高。

在衰老過(guò)程中，牙齒數(shù)目的減少、咀嚼功能的失調(diào)、嗅味覺(jué)的退化、唾液腺功能衰退、腸道蠕動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)、飲食結(jié)構(gòu)的改變都能影響腸道菌群的組成。在一些動(dòng)物模型及小規(guī)模的人體研究中已證實(shí)，控制飲食可以改變腸道菌群的組成[19-20]。在對(duì)178例老年人的研究中發(fā)現(xiàn)，多樣性的健康飲食(高纖維、低脂肪)可增加腸道有益菌的種類；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接受護(hù)理的老年人的腸道菌群多樣性比居住在社區(qū)的老年人差[21]。

飲食所致的腸道菌群的改變會(huì)影響老年人的健康狀況[21]。研究[22]已證實(shí)，素食可促進(jìn)人類腸道的普拉梭菌和直腸真桿菌產(chǎn)生丁酸，這兩種菌分別來(lái)自梭狀芽孢桿菌Ⅳ和ⅩⅣa。丁酸能通過(guò)表觀遺傳調(diào)節(jié)和腸道屏障作用等發(fā)揮抗癌、抗炎及調(diào)節(jié)衰老作用。對(duì)腸道菌群組成進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，雜食老年人梭狀芽孢桿菌Ⅳ和ⅩⅣa的比例低于素食老年人，腸道丁酸的產(chǎn)生量也較少[23]。

此外，居住環(huán)境也影響著老年人腸道菌群的組成。相對(duì)于住院老年人，居家護(hù)理老年人的腸道雙歧桿菌的物種多樣性較好、平均數(shù)量較高[24]。雙歧桿菌通過(guò)抑制有害菌生長(zhǎng)及減少其代謝產(chǎn)物中的氨、硫化氫和吲哚等有害物質(zhì)的生成而調(diào)節(jié)衰老。

3 腸道菌群、機(jī)體免疫與免疫衰老

腸道黏膜表面覆蓋著大量的腸道微生物，這些微生物持續(xù)地威脅著腸道黏膜細(xì)胞及腸道屏障的功能，所以人類在進(jìn)化的過(guò)程中建立了自身免疫屏障來(lái)應(yīng)對(duì)這些微生物的威脅[25]。腸道相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphatic tissue，GALT)監(jiān)督著這些微生物，同時(shí)腸道黏膜上皮細(xì)胞通過(guò)監(jiān)測(cè)腸道微生物的密度與距離來(lái)協(xié)同參與GALT介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和免疫耐受[26]。腸道菌群定植在遠(yuǎn)離腸道上皮細(xì)胞的黏液層里，對(duì)于這些共生菌，腸道上皮細(xì)胞發(fā)出耐受信號(hào)，使局部樹(shù)突狀細(xì)胞免疫耐受。但是，當(dāng)各種原因?qū)е逻@種平衡被打破時(shí)，上皮細(xì)胞遞呈抗原給天然CD4+T細(xì)胞，使其成為具有促炎作用的CD4+T輔助細(xì)胞(TH1、TH2和 TH17)；同時(shí)，上皮細(xì)胞也將抗原遞呈給B淋巴細(xì)胞，使其分泌IgA到漿細(xì)胞。2個(gè)IgA分子在漿細(xì)胞間隙合并成胃腸道特有的分泌型sIgA，最終被釋放到腸上皮細(xì)胞的黏液層[25]。腸道相關(guān)淋巴組織和黏膜上皮細(xì)胞共同參與阻擋“pathobionts”的侵害。

正常情況下，腸道菌群與腸道黏膜上皮細(xì)胞和平共處，互惠互利，通過(guò)精密的調(diào)控機(jī)制，二者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；但在病理狀態(tài)或衰老時(shí)，促進(jìn)炎性反應(yīng)的“pathobionts”逃脫了免疫監(jiān)視，使人體處于高炎性反應(yīng)狀態(tài)，并最終影響到胃腸道微生物的平衡。

腸道上皮細(xì)胞的杯狀上皮細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、M細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞組成完整的腸道細(xì)胞屏障，其作為固有免疫系統(tǒng)在第一線防止病原微生物入侵腸道。缺乏髓樣分化因子MyD88的小鼠易被35種病原菌(包括19種細(xì)菌、7種病毒、5種寄生蟲(chóng)和4種真菌)感染[27]。緊密連接(tight junction，TJ)是維持腸道黏膜上皮機(jī)械屏障和通透性的重要結(jié)構(gòu)。ZO-1和ZO-2是重要的緊密連接蛋白。在T84單層腸道上皮細(xì)胞模型中，大腸桿菌EcN通過(guò)上調(diào)ZO-1和ZO-2的表達(dá)，來(lái)加固和修復(fù)腸道屏障[28]。一些正常菌群與腸道黏膜上皮細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生的黏蛋白和抗菌肽具有非特異性免疫防御功能，其中黏蛋白可以在腸道上皮細(xì)胞表面形成黏液層并捕獲病原菌，防止病原菌與腸道上皮細(xì)胞表面接觸；而抗菌肽可以在宿主被感染后的極短時(shí)間內(nèi)控制、延緩甚至阻止細(xì)菌的生長(zhǎng)[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，益生菌可使小鼠回腸sIgA和白介素-10(IL-10)的分泌增加，前者對(duì)病原體產(chǎn)生非特異性固有免疫，后者是抗炎性細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。此外，腸道菌群可以對(duì)腸黏膜的抗原提呈起活化作用，如對(duì)小鼠骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞與乳酸桿菌共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(MHC-Ⅱ)和CD86的表達(dá)增加，表明乳酸桿菌促進(jìn)了小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和分化。

免疫衰老即當(dāng)人類衰老時(shí)，固有免疫和適應(yīng)性免疫功能下降[31]。免疫衰老伴隨著炎性反應(yīng)的上調(diào)。衰老時(shí)腸道黏膜的免疫功能發(fā)生了改變，包括腸道抗原特異性IgA抗體的減少[32]。Biagi等[11]對(duì)百歲老年人、60～80歲的老年人及20～40歲的年輕人的腸道菌群和免疫功能進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，百歲老年人T細(xì)胞及B細(xì)胞亞群數(shù)量無(wú)明顯差異，但是和年輕人相比，隨著年齡的增加，所有的老年人自然T細(xì)胞減少而記憶T細(xì)胞增加。然而，免疫衰老和腸道菌群的關(guān)系及機(jī)制，目前尚不明確。

4 腸道菌群與炎性衰老

炎性衰老(inflamm-aging)為慢性炎性反應(yīng)伴隨的衰老[33]。炎性衰老和免疫衰老有協(xié)同作用，但也可能是同一機(jī)制下的不同表現(xiàn)。Guigoz[34]認(rèn)為，炎性反應(yīng)可能是由腸道菌群的自身免疫耐受下降及衰老引起的腸道菌群組成改變導(dǎo)致其異常免疫激活引起的。局部和持續(xù)的腸道微生物異?；顒?dòng)可對(duì)腸道黏膜產(chǎn)生致炎作用，而局部的炎性反應(yīng)常常會(huì)導(dǎo)致全身慢性低度炎性反應(yīng)的發(fā)生。

老年人因營(yíng)養(yǎng)缺乏或組織衰退會(huì)觸發(fā)原本無(wú)害的共生菌失衡，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生致病性炎性反應(yīng)[35]。此外，老年人腸蠕動(dòng)減慢、糞便嵌塞和便秘導(dǎo)致腸道細(xì)菌排泄減少，使致病性微生物在腸道蓄積，造成過(guò)量的細(xì)菌負(fù)荷[36]。當(dāng)人體免疫力下降時(shí)，致病微生物會(huì)逃脫免疫監(jiān)視，并加快繁殖，從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生。

一些腸道有益菌如普拉梭菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌能夠下調(diào)促炎反應(yīng)[37-38]，而多形擬桿菌可以間接地抑制促炎性基因的轉(zhuǎn)錄。研究[35]提示，隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道中的腸桿菌和其他革蘭氏陰性細(xì)菌增多，導(dǎo)致脂多糖(LPS)釋放增加，當(dāng)腸道黏膜屏障功能受損時(shí)，LPS通過(guò)腸道屏障吸收入血，易導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，刺激大量炎性因子產(chǎn)生。Biagi等[11]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于年輕人，百歲老年人的促炎因子IL-6、IL-8是升高的， IL-1β和INF-r卻沒(méi)有顯著變化；抗炎細(xì)胞因子TGF-β和IL-10也無(wú)顯著變化，而IL-2是降低的。在90歲以上的人群中，產(chǎn)生丁酸和具有抗炎作用的腸道細(xì)菌如F. prausnitzii減少，由此導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)可能與機(jī)會(huì)性細(xì)菌增殖有關(guān)，而機(jī)會(huì)性細(xì)菌的數(shù)量與一些炎性因子如IL-6、IL-8的表達(dá)正相關(guān)。Ouwehand等[39]研究發(fā)現(xiàn)，老年人腸道雙歧桿菌的數(shù)量與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-10的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，增加雙歧桿菌的數(shù)量可減輕炎性反應(yīng)。

腸道免疫系統(tǒng)參與炎性因子的產(chǎn)生。腸道固有免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別分子受體(PRRs)包括Toll樣受體(TLRs)和NOD樣受體(NLRs)，它們可以識(shí)別微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)及損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，并由此保證腸道環(huán)境的穩(wěn)定及平衡[40]。腸道內(nèi)TLR2和TLR4是低表達(dá)的，TLR3和TLR5則是高表達(dá)的，而腸道菌群會(huì)影響TLRs的表達(dá)[41]。老年人腸道中的厭氧菌及雙歧桿菌減少，革蘭氏陰性桿菌如腸桿菌增加，后者的細(xì)胞壁可產(chǎn)生LPS[42]。LPS與脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、可溶性CD14(sCD14)形成三聯(lián)復(fù)合物，然后與TLR4結(jié)合，激活髓樣分化因子88(MyD88)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)，分別活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB(NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，釋放IL-6、TNF-a和一氧化氮(NO)等炎性因子[43]。此外，MAMPs和DAMPs通過(guò)ATP門控的P2X7受體(P2X7R)依賴的pannexin-1通道的開(kāi)放，促使鉀離子外流，而它們本身則內(nèi)流至細(xì)胞漿，并誘導(dǎo)NLR家族成員之一的NLRP3活化，進(jìn)一步激活caspase-1，產(chǎn)生炎性因子IL-1β和IL-18[44-45]，這些炎性因子參與維持機(jī)體的長(zhǎng)期慢性低度炎性反應(yīng)狀態(tài)。

衰老的過(guò)程與低度慢性炎性反應(yīng)的因果關(guān)系目前并不清楚，但是衰老時(shí)，腸道菌群參與慢性低度炎性反應(yīng)，所以推測(cè)腸道菌群與炎性衰老有關(guān)。

5 腸道菌群的調(diào)節(jié)與展望

應(yīng)用益生菌、益生元和合生素來(lái)調(diào)節(jié)老年人腸道菌群是延緩衰老的一個(gè)很好的策略。目前用于人類的益生菌主要有乳酸菌、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、腸球菌和一些芽胞桿菌。雙歧桿菌可以增加老年人健康腸道菌群的豐度和數(shù)量，并可減輕其便秘和炎性狀態(tài)[46]。益生菌的細(xì)胞壁成分、DNA和代謝產(chǎn)物具有免疫調(diào)節(jié)功能，因此預(yù)期益生菌可以改善隨年齡增長(zhǎng)的免疫衰老[47]。益生元是不易消化的食物成分，包括低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、甘露低聚糖(MOS)、低聚木糖(XOS)和arabinoxylan oligosaccharide(AXOS)[48]等，它們通過(guò)刺激一些腸道有益細(xì)菌的生長(zhǎng)而調(diào)節(jié)腸道菌群。給老年人補(bǔ)充FOS可以促進(jìn)腸道雙歧桿菌的增長(zhǎng)[49]，并能夠增加大便次數(shù)，降低炎性指標(biāo)水平[50]。合生素是既含有益生菌，又含有益生元的復(fù)合物。Macfarlane等[51]研究發(fā)現(xiàn)，65～90歲的老年人服用4周的合生素(包含有長(zhǎng)雙歧桿菌和菊粉)后，腸道雙歧桿菌、放線菌和厚壁菌的數(shù)量增加，變形桿菌的數(shù)量減少，丁酸的產(chǎn)生增加，血清TNF-a的含量減少，但其他炎性指標(biāo)和代謝性指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。

然而，目前對(duì)腸道菌群尚未全面了解，能補(bǔ)充的有益菌也只限于幾個(gè)菌株，而且不能確定菌株在腸道的定植能力。腸道菌群移植為此開(kāi)辟了一個(gè)新的渠道[52]，糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation ，F(xiàn)MT)是將健康人的糞便懸液經(jīng)鼻腸管或灌腸送至患者的腸道，對(duì)于復(fù)發(fā)性艱難梭狀芽胞桿菌感染的療效最為肯定，也可用于治療炎性腸病、腸易激綜合征、特發(fā)性便秘、黏膜相關(guān)性淋巴瘤以及一些非腸道疾病如自閉癥和自身免疫性疾病等。對(duì)肥胖老鼠進(jìn)行糞便菌群移植，可以改善肥胖，增加胰島素釋放[53]，在少數(shù)人群中也得到相似的結(jié)果[54]。

6 小 結(jié)

腸道菌群以多方面機(jī)制參與了衰老的過(guò)程，但目前對(duì)腸道菌群的組成及作用機(jī)制還知之甚少?；谀壳皩?duì)腸道菌群的了解，補(bǔ)充益生菌及益生元可以改善人體的免疫功能及代謝水平，健康的腸道菌群移植是較好的方法。隨著基因組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)腸道菌群的種類及數(shù)量會(huì)有更全面的了解，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)可以確定具有核心功能的人類腸道菌群種類，為人類疾病的診治及預(yù)防提供新的方向。

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