朱燕亭 王貴佐 李滿祥

肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 是肺高血壓的一種，是以肺動脈系統(tǒng)循環(huán)阻力進(jìn)行性增加為特征的一組疾病,其發(fā)病率和致死率均較高,是全球性的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。盡管導(dǎo)致肺動脈高壓的原因多樣化，但有著共同的發(fā)病機制，包括肺血管痙攣、肺血管重塑(主要為平滑肌細(xì)胞的異常增殖及細(xì)胞外間質(zhì)的異常聚集)、原位血栓形成等。肺血管重塑被認(rèn)為是肺動脈高壓的主要發(fā)病機制。近年來隨著PAH發(fā)病機制的深入研究，已從最初的單純降低肺動脈壓力、改善癥狀發(fā)展到根據(jù)發(fā)病機制中的重要靶點進(jìn)行干預(yù)。現(xiàn)就肺動脈高壓的治療藥物進(jìn)展做一綜述。

一、經(jīng)典的靶向藥物治療

1. 內(nèi)皮素受體拮抗劑： 內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)血管功能的重要因子。細(xì)胞表面內(nèi)皮素受體分為兩種亞型：內(nèi)皮素A受體(endothelin A receptor, ETAR)和內(nèi)皮素B受體(endothelin B receptor, ETBR)。ETA受體主要表達(dá)于肺動脈壁的平滑肌細(xì)胞表面和成纖維細(xì)胞上，介導(dǎo)內(nèi)皮素引起的血管收縮、細(xì)胞異常增殖等效應(yīng)；ETB受體一部分存在于肺動脈壁平滑肌細(xì)胞表面，作用與ETA受體相似，還存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，通過調(diào)控一氧化氮、前列環(huán)素的釋放來抑制ET-1收縮血管的作用[1]。ET-1與血管壁細(xì)胞表面的受體結(jié)合，引起內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖、平滑肌細(xì)胞收縮，從而導(dǎo)致血管收縮及重塑，在PAH的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，因此是治療PAH的重要靶點。目前多個臨床隨機對照試驗證實：內(nèi)皮素受體拮抗劑可改善PAH患者的血流動力學(xué)指標(biāo)，提高6 min步行距離，減輕臨床癥狀，提高存活率及惡化事件發(fā)生率[2-9]。

(1)非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑： 波生坦(bosentan)為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，2001年被FDA批準(zhǔn)為WHO功能Ⅲ～Ⅳ級PAH患者的一線用藥。多個臨床隨機對照試驗證實：短期應(yīng)用波生坦能顯著降低肺動脈壓力、提高心輸出量、改善運動耐量、減輕臨床癥狀、減少臨床惡化事件及提高患者的生存率[6]。研究進(jìn)一步證實波生坦對臨床癥狀輕微的WHO功能Ⅱ級的PAH患者也有明顯療效，能顯著降低肺血管阻力，也能提高6 min步行距離[10]。目前在我國上市的波生坦主要適用于具有臨床癥狀的Ⅲ～Ⅳ級PAH患者。但是波生坦具有潛在的肝毒性，故治療期間需定期監(jiān)測肝功能。

馬西替坦(macitentan)是一種新型的口服非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。它通過增加分子的非電離態(tài)比例，使其具有良好的脂溶性，增強了其組織穿透能力[1]，具有擴張肺小動脈、逆轉(zhuǎn)血管重塑等作用。在野百合堿誘導(dǎo)大鼠PAH模型的臨床前研究中，馬西替坦可有效降低肺循環(huán)阻力 ，逆轉(zhuǎn)右心室肥厚，顯著抑制了PAH的進(jìn)展，其效果優(yōu)于波生坦,且并未發(fā)現(xiàn)肝損傷等副作用[1]。Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗顯示馬西替坦的藥物代謝動力學(xué)呈劑量相關(guān)性，健康受試者和肺動脈高壓患者對其均有良好的耐受性[11]。目前，正進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，旨在評價馬西替坦對肺動脈高壓的長期生存率的改善及藥物安全性等問題。該藥物即將在美國獲準(zhǔn)上市，主要適用于WHO功能Ⅰ級PAH的治療。

(2)選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：司他生坦是首個用于治療肺動脈高壓的高選擇性口服ETA受體拮抗劑。它強有力的抑制了ETA受體介導(dǎo)的肺血管收縮和重塑的作用，保留了ETB受體的舒張肺血管的作用。一項臨床隨機試驗顯示：應(yīng)用司他生坦治療12周后，患者運動耐量提高、NYHA心功能分級和血流動力學(xué)參數(shù)得以改善,與波生坦比較療效無差異[12]。不良反應(yīng)與波生坦相似，主要為肝酶升高、周圍水腫等。由于該藥物可引起嚴(yán)重的肝損傷，于2010年被撤出市場，故該藥物目前并不用于PAH的臨床治療。

安貝生坦(ambrisentan)是另一種強效的高選擇性口服ETA受體拮抗劑。安貝生坦可有效降低肺血管阻力、改善心臟指數(shù)和心功能分級、改善患者的臨床癥狀、提高運動耐量，且未發(fā)現(xiàn)明顯的肝毒性。該藥被歐美等國家批準(zhǔn)用于治療WHO功能Ⅱ～Ⅲ級PAH的患者，并已于2011年在我國獲準(zhǔn)上市。

2. 前列環(huán)素類似物: 前列環(huán)素(prostacyclin)是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物。前列環(huán)素與其受體結(jié)合后，可激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，從而提高了環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的含量，降低了細(xì)胞內(nèi)和血管內(nèi)鈣離子濃度，最終發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用,并可同時抑制血管平滑肌的增殖,逆轉(zhuǎn)肺血管的重建[13]。故前列環(huán)素及其類似物在肺動脈高壓的治療中起著重要的作用。多項臨床研究證實：前列環(huán)素及其類似物可以改善PAH患者的癥狀、血流動力學(xué)指標(biāo)及運動耐量，并可提高存活率。目前臨床應(yīng)用的前列環(huán)素制劑有：靜脈用依前列醇、吸入用伊洛前列環(huán)素、皮下注射用曲前列環(huán)素和口服用貝前列素。

依前列醇(epoprostenol)是第一個針對發(fā)病機制中的重要靶點治療肺動脈高壓的藥物，也是唯一一個被證實可以提高WHO功能Ⅳ級PAH患者生存率的藥物。多個臨床研究顯示靜脈注射依前列醇能夠有效降低肺血管阻力及右心室壓力、增加心輸出量和心臟指數(shù)，還能明顯改善6 min步行距離,并且能顯著提高患者的生存率[14-15]。然而，由于其半衰期僅有6 min，且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，依前列醇常需持續(xù)靜脈泵入治療。這給治療帶來了不便，而且存在一定的危險，如感染、突然停藥引起的心力衰竭等。長期應(yīng)用依前列醇還會出現(xiàn)面部潮紅、腸胃不適、血小板減少等副作用。由于操作不便，目前該藥物僅被用于WHO功能Ⅳ級PAH的治療。

伊洛前列環(huán)素(ventavis)是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，于2004年被美國FDA批準(zhǔn)上市。霧化吸入是伊洛前列環(huán)素主要的給藥方式，可直達(dá)作用部位，起效快。一項臨床隨機對照實驗證實：短期應(yīng)用吸入制劑伊洛前列環(huán)素可顯著降低肺動脈壓力、改善運動耐量和臨床癥狀、提高功能分級[16]，目前尚無研究證實應(yīng)用伊洛前列環(huán)素能改善患者長期生存率。霧化吸入伊洛前列環(huán)素操作簡便、安全性好，不易引起臨床惡化事件。然而，由于吸入制劑藥效持續(xù)時間短，故需頻繁操作，給治療帶來不便。該藥物的適應(yīng)人群為WHO功能Ⅲ～Ⅳ級PAH患者。

曲前列環(huán)素(treprostinil)是一種較新型的前列環(huán)素類似物。它的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、半衰期長，可有多種給藥途徑，如皮下注射和靜脈注射。應(yīng)用皮下注射制劑的曲前列環(huán)素能夠劑量依賴性的降低肺循環(huán)阻力、提高6 min步行距離和血流動力學(xué)指標(biāo)、改善患者的臨床癥狀及運動耐量。其主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛。2004年，美國FDA批準(zhǔn)曲前列環(huán)素靜脈注射制劑作為不能耐受皮下注射的代替用藥，但靜脈注射同樣有感染、猝死等潛在風(fēng)險。有研究顯示皮下注射曲前列環(huán)素在改善患者生存率方面與靜脈注射制劑療效相同[17]。目前該藥物主要適用于WHO功能Ⅱ～Ⅳ級PAH的治療。

貝前列素(beraprost)是首個具有口服活性的前列環(huán)素類似物，口服后吸收迅速，尤其在空腹情況下更易被吸收。該藥半衰期短，短期應(yīng)用可顯著提高6 min步行距離、改善臨床癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)，但長期應(yīng)用效果欠佳。研究顯示貝前列素不能顯著改善PAH患者的長期生存率?？诜惽傲兴氐闹饕涣挤磻?yīng)有皮膚潮紅、頭痛、腸胃不適、腹瀉等。目前推薦心功能Ⅱ～Ⅲ級PAH患者可選擇該藥物作為靶向治療藥物。

3. 一氧化氮途徑靶向藥物

(1)5-型磷酸二酯酶抑制劑: 一氧化氮與血管平滑肌細(xì)胞漿內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)受體結(jié)合后，可催化胞質(zhì)內(nèi)的三磷酸鳥苷生成環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP),促進(jìn)血管擴張、抑制血小板黏附及減少血管平滑肌細(xì)胞增殖[18-19]。而5-型磷酸二酯酶可促進(jìn)cGMP轉(zhuǎn)化為一磷酸鳥苷(guanosine monophosphate, GMP)，使cGMP含量減少，引起肺動脈平滑肌異常收縮與重塑。故通過抑制5-型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type-5, PDE-5)可使內(nèi)源性一氧化碳水平增高，促進(jìn)肺動脈舒張，抑制肺血管重塑，成為治療肺動脈高壓的重要作用靶點。臨床研究證實，5-型磷酸二酯酶抑制劑在短期和長期治療中均有明顯療效，可顯著改善運動耐量和血流動力學(xué)參數(shù)、提高功能分級，然而對生存率并無明顯提高[20-22]。

西地那非(sildenafil)，為口服磷酸二酯酶抑制劑，不僅抑制了PDE-5，還可同時抑制與肺動脈平滑肌細(xì)胞異常增殖密切相關(guān)的PDE-1[23]。西地那非可明顯改善運動耐量和血流動力學(xué)參數(shù)、提高功能分級，但對生存率無明顯影響。目前西地那非已被批準(zhǔn)用于WHO功能Ⅱ～Ⅲ級肺動脈高壓的治療，西地那非的推薦劑量為20 mg，3次/d。但有研究發(fā)現(xiàn)西地那非對患者血流動力學(xué)的改善程度呈現(xiàn)劑量依賴性，在80 mg，3次/d的最大劑量時，肺動脈壓力降低的最為明顯[20]。因此，對于該藥物的最佳劑量仍需進(jìn)行更多的研究來驗證及評價。西地那非的常見不良反應(yīng)有：頭痛、面部潮紅、腰痛、消化不良等。

(2)鳥苷酸環(huán)化酶激動劑: 利奧西呱(riociguat)是新近發(fā)現(xiàn)的一種口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，可激活鳥苷酸環(huán)化酶，從而提高一氧化碳與其受體結(jié)合的敏感性，增加cGMP的含量，達(dá)到舒張肺動脈平滑肌及抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。在PAH動物模型中，利奧西呱顯著降低了肺血管阻力、提高了心輸出量和心臟指數(shù)、部分逆轉(zhuǎn)了肺血管重塑及右心室肥厚[24-25]。Ⅱ期臨床研究進(jìn)一步顯示利奧西呱顯著改善WHO功能Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者的運動耐量和血流動力學(xué)指標(biāo)，多數(shù)患者對該藥具有很好的耐受性[26]。目前，Ⅲ期臨床研究正在評估該藥治療PAH后對6 min步行距離的改變效果。

二、其他新的靶向治療藥物

1. 酪氨酸激酶抑制劑： 血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)是一種強效的有絲分裂原。其受體屬于酪氨酸激酶受體，具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF與其受體結(jié)合后，可誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)一步激活小分子G蛋白Ras蛋白及其下游的絲裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)中的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase, ERK)，其作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起肺血管平滑肌異常增殖和遷移，參與PAH的發(fā)病過程。故抑制酪氨酸激酶，可逆轉(zhuǎn)肺血管重塑、降低肺血管阻力，現(xiàn)已被考慮作為PAH治療的新靶點。

伊馬替尼(imatinib)，作為一種酪氨酸激酶抑制劑，目前主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病[27]。最新研究提示伊馬替尼還可抑制血小板趨化生長因子的表達(dá)，抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖。在野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH模型中，應(yīng)用伊馬替尼可逆轉(zhuǎn)肺血管中膜平滑肌細(xì)胞的增殖[28]。多個臨床試驗也進(jìn)一步證實，伊馬替尼可改善PAH患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)[29-31]。然而，伊馬替尼的毒副作用，尤其是心臟毒性問題，尚需要進(jìn)行更多試驗來驗證及解決。

2. 5-羥色胺受體拮抗劑: 5-羥色胺(serotonin)是一種主要由血小板和腸源性嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)。5-羥色胺與其受體結(jié)合后，可引起肺血管收縮和動脈平滑肌異常增殖，導(dǎo)致肺血管阻力增高，參與PAH的發(fā)生[32]。故干預(yù)5-羥色胺信號通路是PAH治療的另一個新型靶點。在野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH模型中，外源性5-羥色胺能夠增加低氧相關(guān)性PAH的嚴(yán)重程度；而抑制5-羥色胺受體可顯著改善PAH的嚴(yán)重程度[33-35]。

特麥角脲(terguride)作為一種強效的口服5-羥色胺受體拮抗劑，在野百合堿誘導(dǎo)大鼠PAH模型中，能夠抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞的異常增殖和遷移、抑制血小板聚集、阻止5-羥色胺介導(dǎo)的血管收縮，長期給藥能夠劑量相關(guān)性的預(yù)防PAH的進(jìn)展[36]。目前正在進(jìn)行特麥角脲Ⅱ期臨床研究，主要是評估PAH患者接受12周特麥角脲治療后肺動脈阻力下降的程度。

3. 血管活性腸肽: 血管活性腸肽(vasoactine intrestinal peptide, VIP)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)中，通過促進(jìn)靶細(xì)胞合成一氧化碳而使平滑肌舒張。研究表明[37]：PAH患者的血漿和肺組織內(nèi)血管活性腸肽的表達(dá)減少。故應(yīng)用血管活性腸肽可舒張肺動脈平滑肌，達(dá)到治療PAH的目的。實驗證實：以4×50 μg/d的劑量吸入血管活性腸肽，可顯著改善PAH患者的血流動力學(xué)指標(biāo)，并能提高運動耐量[37]。此外，血管活性腸肽尚可逆轉(zhuǎn)肺血管重塑。但對于它的安全性及有效性仍需進(jìn)行更多的實驗研究。

4. 二甲雙胍： 二甲雙胍(metformin)主要通過抑制肝葡萄糖輸出、改善外周組織對對胰島素的敏感性、增強外周組織對葡萄糖的吸收和利用、抑制腸道葡萄糖的吸收等機制被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。近年來，基礎(chǔ)研究證實二甲雙胍可顯著改善低氧相關(guān)性或野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH模型的平均肺動脈壓力，并能夠逆轉(zhuǎn)肺血管重塑，提高生存率[38]。其具體的作用機制可能是：二甲雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，并使之磷酸化，促進(jìn)抑癌基因TSC的表達(dá)，進(jìn)而抑制了促蛋白生長因子mTOR的生長，從而達(dá)到抑制血管平滑肌增殖的作用。這一結(jié)果提示二甲雙胍可作為PAH治療的新方法。但目前該藥物仍處于臨床前研究中。二甲雙胍治療PAH的有效性、安全性及最佳治療劑量等問題仍需要進(jìn)一步的試驗來驗證。

PAH是一種進(jìn)行性發(fā)展、病死率高的慢性疾病。近年來隨著對其發(fā)病機制的不斷深入研究，多種作用于不同靶點的藥物正在被研發(fā)和推廣。PAH的治療原則，不僅要能夠改善患者的臨床癥狀，提高患者運動耐量和生活質(zhì)量，更要能改善患者的長期生存率。然而目前治療藥物很難達(dá)到上述治療要求，因此需要進(jìn)一步探索PAH治療的新藥物和模式。

參 考 文 獻(xiàn)

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