章敏貴 錢江

·綜 述·

腺樣囊性癌侵襲性相關(guān)的分子機制

章敏貴 錢江

腺樣囊性癌(ACC)是最常見的淚腺上皮源性惡性腫瘤之一，具有易于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨特生物學(xué)特性。近年來，國內(nèi)外對ACC的侵襲性生長及轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物學(xué)研究取得了一些進展。研究ACC的侵襲機制，分析與其侵襲性相關(guān)的因子是制訂抗癌策略的關(guān)鍵。本文就ACC侵襲性相關(guān)機制加以綜述。

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是淚腺惡性上皮腫瘤中最常見，也是惡性程度最高的腫瘤，在淚腺上皮腫瘤的發(fā)生率中僅次于多形性腺瘤而位居第2位。本病發(fā)展較迅速，早期即可出現(xiàn)局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。ACC出現(xiàn)在大唾液腺、淚腺、氣管支氣管等部位[2]，往往通過血行轉(zhuǎn)移，大多數(shù)病例累及肺部，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，基本為腫瘤直接侵入淋巴結(jié)，且不伴有癌栓的轉(zhuǎn)移[3]。ACC具有3種不同的組織學(xué)類型：篩狀型、管狀型和實性型[4]。實性型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率要高于篩狀型和管狀型。目前沒有一種特制的藥物可以有效地治療這種有高度轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤，而它確切的侵襲機制也仍然未知。近年來國內(nèi)外對ACC做了大量侵襲性相關(guān)的基礎(chǔ)研究，認(rèn)識不斷深入，本文主要從基因和蛋白方面加以綜述。

1 蛋白CD117

CD117(KIT)是一種在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起重要作用的Ⅲ型酪氨酸激酶受體，可以與干細(xì)胞因子(SCF)結(jié)合發(fā)生磷酸化而激活，從而將細(xì)胞外信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部，進而活化細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)其基因表達，調(diào)控細(xì)胞凋亡、分化、黏附和增生等過程[4]。Sato等[5]用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)CD117在實性型ACC中表達陽性而在低級別ACC中為陰性。Holst等[6]分析了30例涎腺ACC標(biāo)本，同樣發(fā)現(xiàn)CD117在實性型ACC中高表達。這說明CD117的過表達與ACC從低度惡性向高度惡性的轉(zhuǎn)化有關(guān)。Tang等[7]收集了121例患者的腫瘤組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)CD117在小涎液腺ACC和Ⅲ-Ⅳ期ACC中的陽性率顯著高于大唾液腺ACC和Ⅰ-Ⅱ期ACC中的陽性率，進一步分析顯示在合并神經(jīng)侵襲、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者具有更高的CD117表達。這些結(jié)果都提示CD117表達可能與ACC的惡性程度進展有關(guān)。

2 血管內(nèi)皮生長因子

ACC浸潤性極強,術(shù)前轉(zhuǎn)移率高達43%，在早期發(fā)生血行轉(zhuǎn)移是ACC的一個獨特生物學(xué)特性。Folkman等[8]提出了腫瘤血管新生理論，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展大致可分為2階段：①血管前期(腫瘤體積<1～2 mm3)，腫瘤尚未激發(fā)血管形成，生長緩慢，主要以局部浸潤為主。在這個階，段腫瘤幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移。②血管期，當(dāng)腫瘤激發(fā)血管形成后進入此期，腫瘤因血供豐富而快速生長，體積增大，血管新生處于失控的病理狀態(tài)。其中血管期與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。血管形成是發(fā)生在腫瘤生長與轉(zhuǎn)移中的重要病理、生理過程，是由多種調(diào)控因子共同參與的復(fù)雜過程，也是促腫瘤血管形成因子和抑制因子失衡的結(jié)果。在腫瘤組織內(nèi)，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生某些血管形成因子如bFGF、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等[9]，促使腫瘤的血管形成，進而影響其生物學(xué)行為。因而，腫瘤進展階段新生血管化導(dǎo)致的血液供應(yīng)增加是惡性傾向增加的一個關(guān)鍵因素。在機體內(nèi)，VEGF具有促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖和提高血管通透性的作用[10]，其促進腫瘤生長的機制大致可以分為兩方面：一方面為增強血管通透性，為腫瘤細(xì)胞的生長和新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供最佳基質(zhì)；另一方面VEGF與其受體結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而促進新生毛細(xì)血管網(wǎng)的形成[11]。Hao等[12]收集了63例手術(shù)治療的SACC患者資料，比較了高轉(zhuǎn)移性的ACC-M細(xì)胞與低轉(zhuǎn)移性的ACC-2細(xì)胞的血管生成能力，結(jié)果顯示，與正常組織相比，VEGF在ACC腫瘤組織中高表達(P<0.05)，而且在實性型、高TNM分期、局部復(fù)發(fā)ACC患者中VEGF的表達量均較篩狀型與管狀型、早期或者無復(fù)發(fā)ACC者要高。Zhang等[13]利用體外三維血管生成模型比較了高轉(zhuǎn)移ACC-M和低轉(zhuǎn)移ACC-2細(xì)胞株的血管生成能力，利用半定量RT-PCR和半定量共聚焦激光掃描分析來分別檢測VEGF的mRNA水平和VEGF的染色強度，結(jié)果顯示高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株ACC-M中VEGF的mRNA表達水平幾乎是低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株ACC-2的2倍。這表明具備高度轉(zhuǎn)移特性的ACC可能表現(xiàn)出更高的血管生成能力，且VEGF表達與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移潛能相一致[14]。

3 核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(P65)

靜息狀態(tài)下，P65與P50結(jié)合并定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)有外來信號傳導(dǎo)時，P65脫離NF-κB抑制因子IκBα的阻滯而與P50分離并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，與特定的基因啟動子區(qū)域結(jié)合，并啟動基因的轉(zhuǎn)錄，這是NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的標(biāo)志[15]。磷脂酰肌醇激酶3和它的直接下游效應(yīng)分子Akt/PKB,通過調(diào)節(jié)各種下游傳導(dǎo)信號在細(xì)胞生長、增殖和生存中發(fā)揮舉足輕重的作用。現(xiàn)已知PI3K/Akt通路通過P38/IκBα激酶(IKK)-β或者(IKK)-α途徑來調(diào)控NF-κB的激活，這與阻斷腫瘤細(xì)胞凋亡保持細(xì)胞活性有密切的關(guān)系[16]。有研究[17]表明，NF-κB的過表達是血管生成級聯(lián)反應(yīng)的主要組成部分。在很多腫瘤中，它上調(diào)VEGF mRNA的表達，從而有助于VEGF介導(dǎo)的血管新生。嚴(yán)明等[18]收集了58例ACC患者標(biāo)本，其中轉(zhuǎn)移性ACC中的P65核陽性率明顯高于非轉(zhuǎn)移組，而在轉(zhuǎn)移組的ACC標(biāo)本中，P65核轉(zhuǎn)位更加顯著。這說明NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在轉(zhuǎn)移組ACC中處于持續(xù)活化狀態(tài)，可能在ACC的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重大作用。有研究[19]表明，NF-κB通路的持續(xù)激活可引起抗凋亡因子分泌及血管新生, 是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的起始因素之一。Zhang等[13]在體外檢測了NF-κB的活性和核轉(zhuǎn)位，結(jié)果顯示高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株ACC-M中探測到的NF-κB P65活性比低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株ACC-2中的活性要高。

4 表皮生長因子及其受體

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在包括ACC在內(nèi)的大多數(shù)上皮性腫瘤中都有過度表達[20]。EGFR活化后可以調(diào)節(jié)包括腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移在內(nèi)的眾多生理、病理過程，其配體表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)也已證實能增加多種腫瘤細(xì)胞的體外侵襲能力，且與轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)[21]。阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路可以抑制在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲中具有重要作用的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表達和活性[22]。這些結(jié)果說明EGF和EGFR可能在上皮性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。Younes等[23]發(fā)現(xiàn)ACC的臨床標(biāo)本中EGF信號蛋白表達水平要顯著高于癌旁正常腺體組織，并評估了EGF酪氨酸酶抑制劑AEE788對ACC腫瘤細(xì)胞的生長和凋亡的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用AEE788治療后誘導(dǎo)了ACC腫瘤細(xì)胞的凋亡，腫瘤內(nèi)血管密度顯著下降，并抑制了腫瘤的原位生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力以及劑量依賴性的EGFR磷酸化。最近，Hu等[24]研究表明EGF家族的一個重要成員epiregulin的過度表達，促進了體外低侵襲性細(xì)胞株的侵襲和轉(zhuǎn)移。

5 Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路

Wnt/β-catenin是胚胎組織分化的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)通路，該通路激活時，β-catenin從胞質(zhì)進入胞核后與Tcf/Lef結(jié)合，啟動下游基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞分化的作用。正常情況下，β-catenin與E-cadherin結(jié)合并定位于細(xì)胞膜下，故胞質(zhì)中含量很低，而在腫瘤細(xì)胞中胞質(zhì)和胞核中的β-catenin含量均增高。經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路的組成成分變化通常意味著腫瘤的發(fā)生，最近在ACC中也有類似發(fā)現(xiàn)[25]。β-catenin的異常分布也可以導(dǎo)致細(xì)胞異常。Zhou等[26]發(fā)現(xiàn)減少β-catenin的細(xì)胞膜表面表達本身可能與ACC的侵襲性相關(guān)。半乳糖凝集素3(galectin-3)和細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)也是最近發(fā)現(xiàn)與ACC密切相關(guān)的Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路的相關(guān)蛋白[27]。Galectin-3是Wnt/β-catenin信號通路的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它的表達與許多惡性腫瘤的發(fā)展有關(guān)[28]。在ACC中，galectin-3的陽性率升高與局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，而galectin-3在胞核中的表達可能與腫瘤侵襲性有關(guān)[29]。

6 黏附分子

細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或配體之間的相互作用是通過不同的細(xì)胞膜蛋白受體即細(xì)胞黏附分子完成的[30],這種相互作用與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系。目前發(fā)現(xiàn)的黏附分子包括鈣黏素家族、整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白基因超家族、CD44五大類。在腫瘤進展的晚期階段包括細(xì)胞去分化、局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中各種黏附分子的改變發(fā)揮了重要作用。腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移是黏附與脫黏附的持續(xù)性交替過程。腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移時細(xì)胞間的同質(zhì)黏附降低，細(xì)胞從原來黏附的腫瘤組織中被釋放出來，降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，腫瘤細(xì)胞穿過ECM并被趨化因子和生長因子誘導(dǎo)，轉(zhuǎn)移至其他部位，其中腫瘤細(xì)胞黏附到ECM是腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤的必要條件。黏附分子的缺失促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[31]，鑒于ACC的局部浸潤和晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，黏附分子及相關(guān)蛋白的作用在ACC進展中受到了極大的關(guān)注。ACC中表達的黏附分子家族包括鈣黏素、整合素和CD44。

6.1 鈣黏素(cadherins) E-cadherin是一種表達在上皮細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，介導(dǎo)鈣離子依賴的細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附，其胞外結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，而胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則與β-catenin或γ-catenin相互結(jié)合[32]。E-cadherin已被證明能通過在細(xì)胞膜上結(jié)合β-catenin而抑制Wnt/β-catenin信號通路的信號傳導(dǎo)，阻止β-catenin轉(zhuǎn)位進入細(xì)胞核而激活Wnt介導(dǎo)的信號通路[33]。E-cadherin表達量的減少可以導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號通路的過度激活，進而使細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移。目前，已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)E-cadherin的表達下調(diào)后侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能增加。Franchi等[34]發(fā)現(xiàn)E-cadherin的表達與腫瘤的分級和分期、腫瘤大小、腫瘤浸潤程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率成反比。因此，E-cadherin表達的減少常常預(yù)示著較差的臨床結(jié)果。

6.2 整合素(Integrins) β-6-integrin是一個異源二聚體整合素的亞基，它只在上皮組織修復(fù)和腫瘤發(fā)生時表達。Westernoff等[35]發(fā)現(xiàn)β-6-integrin在涎腺惡性腫瘤包括ACC中的表達要高于良性腫瘤。這表明β-6-integrin可能在促進ACC的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用。

6.3 CD44 CD44作為一種細(xì)胞表面的黏附分子，在介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間粘連、細(xì)胞與ECM的相互作用、細(xì)胞的遷移運動以及淋巴細(xì)胞激活和歸巢中發(fā)揮功能。CD44與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系相當(dāng)密切。多種外顯子的表達(比如v6、v9)與多種腫瘤細(xì)胞的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。CD44 v6是一種跟腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)的黏附能力相關(guān)的細(xì)胞黏附分子，它在某些轉(zhuǎn)移性腫瘤中的表達及與其細(xì)胞骨架之間的相互作用在腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用[36]。Wang等[37]研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移ACC組織中CD44v6的表達要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織，實性型ACC中CD44v6的表達要顯著高于篩狀型和管狀型，CD44v6的表達與腫瘤大小、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處侵襲、組織類型、血行轉(zhuǎn)移和ACC的臨床分期相關(guān)。

7 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是鋅離子依賴的中性內(nèi)肽酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的各種組分包括膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖、層粘連蛋白和纖維連接蛋白。MMP在ECM的生理降解過程中如血管生成、細(xì)胞增生轉(zhuǎn)移、分化凋亡、組織修復(fù)和形態(tài)發(fā)生等生理過程中發(fā)揮重要作用。它們也可以解離非基質(zhì)蛋白，包括生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子及它們的受體，通過這種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和炎性反應(yīng)[38]。MMP的基因家族可根據(jù)其底物特異性和功能不同分為明膠酶、膠原酶、基質(zhì)溶素、基質(zhì)酶、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶和其他基質(zhì)金屬蛋白酶。MMP的表達增多已被證明與癌癥的侵襲特質(zhì)相關(guān)[39]。

MMP-2已被證明能通過調(diào)節(jié)血管抑素來促進腫瘤轉(zhuǎn)移[40]，而MMP-7通過將纖溶酶原轉(zhuǎn)換成血管抑素來阻斷腫瘤血管形成。MMP-1和MMP-13可能通過分解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型膠原蛋白的3股螺旋結(jié)構(gòu)來促進惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。天然膠原纖維是人類結(jié)締組織中最豐富的組成結(jié)構(gòu)，因此降解MMP的效率是腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力的一個關(guān)鍵因素[41]。

明膠酶尤其是明膠酶B(MMP-9)與腫瘤的血管生成有關(guān)。MMP-9的膜結(jié)合負(fù)性調(diào)節(jié)因子(RECK)可以抑制腫瘤的侵襲和血管生成。MMP-9能降解基底膜膠原蛋白，對腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中的滲透和入侵有著極為重要的意義。與MMP-9類似，MMP-13還可以有效地降解基底膜的組分[39]。Luukkaa等[42]對唾液ACC患者研究后發(fā)現(xiàn)MMP-13強陽性的細(xì)胞轉(zhuǎn)移率也高，而MMP-1強陽性的ACC患者具有較好的預(yù)后。MMP-15在發(fā)生轉(zhuǎn)移的ACC中陽性率較高。與其他MMP以分泌形式釋放不同，MMP-15是一種膜結(jié)合型分子(MT2-MMP)，已被證實MT-MMP在腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著一定作用[43]。Maruyama等[44]通過DNA芯片分析了腫瘤侵襲性相關(guān)的基因，比較ACC-2/3和ACC-M細(xì)胞株中基因表達模式的差別，結(jié)果顯示ACC-M中的MMP-15基因表達顯著高于ACC-2/3中的基因表達。

8 結(jié)語與展望

ACC發(fā)生侵襲是腫瘤播散的第1步，通常意味著不良的預(yù)后結(jié)局。ACC的侵襲性生長及轉(zhuǎn)移是多種基因、蛋白、信號分子調(diào)控的結(jié)果，上述探討使人們對ACC的侵襲機制有了初步認(rèn)識，但其確切的機制尚有待進一步研究。通過對這些基因、分子的逐步深入分析，有望對ACC的侵襲轉(zhuǎn)移能力進行預(yù)測，以此制訂合理的診療方案，延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量，具有重要的臨床價值。

[ 1 ] Yu Y, Chen W, Zhang Y, et al. Suppression of salivary adenoid cystic carcinoma growth and metastasis by ErbB3 binding protein Ebp1 gene transfer[J]. Int J Cancer,2007,120(9):1909-1913.

[ 2 ] Persson M, Andren Y, Mark J, et al. Recurrent fusion of MYB and NFIB transcription factor genes in carcinomas of the breast and head and neck[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(44): 18740-18744.

[ 3 ] Friedman EW, Schwartz AE. Diagnosis of salivary gland tumors[J]. CA Cancer J Clin, 1974, 24(5): 266-273.

[ 4 ] Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2005, 13(3): 205-220.

[ 5 ] Sato K, Ueda Y, Sakurai A, et al. Adenoid cystic carcinoma of the maxillary sinus with gradual histologic transformation to high-grade adenocarcinoma: a comparative report with dedifferentiated carcinoma[J]. Virchows Arch,2006,448(2):204-208.

[ 6 ] Holst VA, Marshall CE, Moskaluk CA, et al. KIT protein expression and analysis of c-kit gene mutation in adenoid cystic carcinoma[J]. Mod Pathol, 1999, 12(10): 956-960.

[ 7 ] Tang Y, Liang X, Zheng M, et al. Expression of c-kit and Slug correlates with invasion and metastasis of salivary adenoid cystic carcinoma[J]. Oral Oncol, 2010, 46(4): 311-316.

[ 8 ] Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J]. New Engl J Med,1971,285(21):1182-1186.

[ 9 ] Solorzano CC, Jung YD, Bucana CD, et al. In vivo intracellular signaling as a marker of antiangiogenic activity[J]. Cancer Res,2001,61(19):7048-7051.

[10] Maulik N, Das DK. Redox signaling in vascular angiogenesis[J]. Free Radic Biol Med,2002,33(8):1047-1060.

[11] Urbich C, Reissner A, Chavakis E, et al. Dephosphorylation of endothelial nitric oxide synthase contributes to the anti-angiogenic effects of endostatin[J]. FASEB J,2002,16(7):706-708.

[12] Hao L, Xiao-Lin N, Qi C, et al. Nerve growth factor and vascular endothelial growth factor: retrospective analysis of 63 patients with salivary adenoid cystic carcinoma[J]. Int J Oral Sci,2010,2(1):35-44.

[13] Zhang J, Peng B. In vitro angiogenesis and expression of nuclear factor kappaB and VEGF in high and low metastasis cell lines of salivary gland adenoid cystic carcinoma[J]. BMC Cancer, 2007,7:95.

[14] Kerbel RS, Kamen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2004, 4(6): 423-436.

[15] Ghosh S, Karin M. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle[J]. Cell, 2002, 109(Suppl): S81-S96.

[16] de Lima Mde D, Marques YM, Alves Sde M Jr, et al. MDM2, P53, P21WAF1 and pAKT protein levels in genesis and behaviour of adenoid cystic carcinoma[J]. Cancer Epidemiol,2009,33(2):142-146.

[17] Fujioka S, Sclabas GM, Schmidt C, et al. Function of nuclear factor kappaB in pancreatic cancer metastasis[J]. Clin Cancer Res,2003,9(1):346-354.

[18] 嚴(yán)明，張萍，王麗珍，等. NF-κB(p65)蛋白核轉(zhuǎn)位與唾液腺腺樣囊性癌侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究[J]. 北京口腔醫(yī)學(xué),2010，18(4)：189-192.

[19] Agarwal A, Das K, Lerner N, et al. The AKT/I kappa B kinase pathway promotes angiogenic/metastatic gene expression in colorectal cancer by activating nuclear factor-kappa B and beta-catenin[J]. Oncogene,2005,24(6):1021-1031.

[20] Vered M, Braunstein E, Buchner A. Immunohistochemical study of epidermal growth factor receptor in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin[J]. Head Neck,2002,24(7):632-636.

[21] El-Rayes BF, Lorusso PM. Targeting the epidermal growth factor receptor[J]. Br J Cancer,2004,91(3):418-424.

[22] O-Charoenrat P, Rhys-Evans P, Modjtahedi H, et al. Overexpression of epidermal growth factor receptor in human head and neck squamous carcinoma cell lines correlates with matrix metalloproteinase-9 expression and in vitro invasion[J]. Int J Cancer, 2000, 86(3): 307-317.

[23] Younes MN, Park YW, Yazici YD, et al. Concomitant inhibition of epidermal growth factor and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases reduces growth and metastasis of human salivary adenoid cystic carcinoma in an orthotopic nude mouse model[J]. Mol Cancer Ther, 2006, 5(11): 2696-2705.

[24] Hu K, Li SL, Gan YH, et al. Epiregulin promotes migration and invasion of salivary adenoid cystic carcinoma cell line SACC-83 through activation of ERK and Akt[J]. Oral Oncol, 2009, 45(2): 156-163.

[25] Queimado L, Lopes CS, Reis AM. WIF1, an inhibitor of the Wnt pathway, is rearranged in salivary gland tumors[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2007, 46(3): 215-225.

[26] Zhou CX, Gao Y. Aberrant expression of beta-catenin, Pin1 and cylin D1 in salivary adenoid cystic carcinoma: relation to tumor proliferation and metastasis[J]. Oncol Rep, 2006,16(3): 505-511.

[27] Ferrazzo KL, Neto MM, Dos SE, et al. Differential expression of galectin-3, beta-catenin, and cyclin D1 in adenoid cystic carcinoma and polymorphous low-grade adenocarcinoma of salivary glands[J]. J Oral Pathol Med, 2009,38(9): 701-707.

[28] Dumic J, Dabelic S, Flogel M. Galectin-3: an open-ended story[J]. Biochim Biophys Acta, 2006, 1760(4): 616-635.

[29] Ferrazzo KL, Neto MM, Dos SE, et al. Differential expression of galectin-3, beta-catenin, and cyclin D1 in adenoid cystic carcinoma and polymorphous low-grade adenocarcinoma of salivary glands[J]. J Oral Pathol Med, 2009, 38(9): 701-707.

[30] Mackay CR, Imhof BA. Cell adhesion in the immune system[J]. Immunol Today, 1993, 14(3): 99-102.

[31] Koukoulis GK, Patriarca C, Gould VE. Adhesion molecules and tumor metastasis[J]. Hum Pathol, 1998, 29(9): 889-892.

[32] Aberle H, Schwartz H, Kemler R. Cadherin-catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function[J]. J Cell Biochem, 1996,61(4): 514-523.

[33] Jeanes A, Gottardi CJ, Yap AS. Cadherins and cancer: how does cadherin dysfunction promote tumor progression?[J]. Oncogene, 2008, 27(55): 6920-6929.

[34] Franchi A, Gallo O, Bocciolini C, et al. Reduced E-cadherin expression correlates with unfavorable prognosis in adenoid cystic carcinoma of salivary glands of the oral cavity[J]. Am J Clin Pathol, 1999,111(1): 43-50.

[35] Westernoff TH, Jordan RC, Regezi JA, et al. Beta-6 Integrin, tenascin-C, and MMP-1 expression in salivary gland neoplasms[J]. Oral Oncol, 2005,41(2): 170-174.

[36] Heider KH, Kuthan H, Stehle G, et al. CD44v6: a target for antibody-based cancer therapy[J]. Cancer Immunol Immunother, 2004,53(7): 567-579.

[37] Wang YY, Chen WL, Huang ZQ, et al. Expression of the membrane-cytoskeletal linker Ezrin in salivary gland adenoid cystic carcinoma[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2011, 112(1): 96-104.

[38] van Lint P, Libert C. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation[J]. J Leukoc Biol, 2007, 82(6): 1375-1381.

[39] Ala-Aho R, Kahari VM. Collagenases in cancer[J]. Biochimie, 2005, 87(3-4): 273-286.

[40] O′Reilly MS, Wiederschain D, Stetler-Stevenson WG, et al. Regulation of angiostatin production by matrix metalloproteinase-2 in a model of concomitant resistance[J]. J Biol Chem, 1999, 274(41): 29568-29571.

[41] Vihinen P, Ala-Aho R, Kahari VM. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in cancer[J]. Curr Cancer Drug Targets, 2005, 5(3): 203-220.

[42] Luukkaa H, Klemi P, Hirsimaki P, et al. Matrix metalloproteinase (MMP)-1, -9 and -13 as prognostic factors in salivary gland cancer[J]. Acta Otolaryngol, 2008, 128(4): 482-490.

[43] Yana I, Seiki M. MT-MMPs play pivotal roles in cancer dissemination[J]. Clin Exp Metastasis, 2002, 19(3): 209-215.

[44] Maruyama S, Cheng J, Yamazaki M, et al. Metastasis-associated genes in oral squamous cell carcinoma and salivary adenoid cystic carcinoma: a differential DNA chip analysis between metastatic and nonmetastatic cell systems[J]. Cancer Genet Cytogenet, 2010, 196(1): 14-22.

(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

錢江(Email:qianjiang58@126.com)

2014-03-06)